ORPHANEWS- Bulletin du 2Février 2011

La convention qui lie l’AFM à France Télévisions arrivait à échéance ce lundi 31 janvier. Depuis 24 ans cette convention qui régit la diffusion de 30 heures du Téléthon est reconduite systématiquement. Cette année, cependant, les dirigeants du groupe France Télévisions souhaitent réfléchir à une refonte du marathon caritatif qui pourrait désormais « profiter » à un ensemble de causes associatives. Cette incertitude sur le devenir du Téléthon a contraint l’AFM à annuler le second appel d’offres scientifique pour l’année 2011, étant donné le rôle central que joue cette collecte de fonds pour le financement des projets de l’association. Les conséquences en termes de recherche thérapeutique et de prise en charge des patients étant dramatiques, l’AFM a lancé dernièrement un appel solennel pour sauver le Téléthon, en demandant au plus grand nombre de signer une pétition de soutien. Incidemment, la newsletter que vous lisez aujourd’hui est intégralement financée par le Téléthon. C’est un des très nombreux services qui disparaîtra si la convention n’est pas renouvelée avec l’AFM.

Depuis 2008, le dernier jour de février est une journée dédiée aux maladies rares. Organisée par EURORDIS – la fédération d’associations européennes de malades et d’individus actifs dans le domaine des maladies rares – cette journée internationale des maladies rares a impliqué 46 pays l’année dernière, tous les continents étant représentés. A l’échelle nationale, les actions menées sont coordonnées par les alliances nationales (l’Alliance maladies rares en France).
Pour cette édition 2011, l’accent sera mis sur les inégalités en termes d’accès à la santé dans le cadre des maladies rares. Des inégalités dues à une méconnaissance des maladies rares et des réponses voire des soins adaptés à des situations très diverses et souvent complexes.
Tout le monde peut participer, d’une manière ou d’une autre, à cette journée internationale ; il suffit pour cela de devenir un « ami de la journée internationale des maladies rares » en postant par exemple le logo de la journée sur un site internet ou blog et/ou d’ajouter un lien vers le site de la journée : www.rarediseaseday.org.
L’actualité de l’évènement pourra être suivie sur Facebook et Twitter.

Le 25 janvier 2011 le ministère de la Recherche dévoilait les 10 lauréats qui bénéficieront des Investissements d’avenir de l’appel à projets « Cohortes ». Ces 10 projets devraient donc bénéficier d’un total d’environ 68 millions d’euros répartis sur 9 à 10 ans, dont un peu plus de 10 millions sont attribués au projet RADICO, une fédération de cohortes de patients atteints de maladies rares. Les activités de cette fédération seront centralisées à l’Hôpital Trousseau (Paris) mais impliqueront de nombreux centres à travers l’ensemble du territoire français. Mise en place pour permettre l’identification de nouveaux gènes et de mécanismes pathogènes, cette cohorte est aussi supposée favoriser le développement d’essais thérapeutiques et il est suggéré qu’elle stimule la constitution d’une cohorte européenne sur les maladies rares. Bravo et merci au Pr Serge Amselem qui a su fédérer la communauté et construire ce projet tant attendu. Notons qu’un autre projet sélectionné (HOPE-EPI) concerne aussi les maladies rares, puisqu’il s’attachera à l’identification des risques environnementaux et génétiques associés au cancer de l’enfant.

Morava et coll. décrivent ici les atteintes transmises sur le mode autosomique récessif dans une grande famille consanguine : calcifications douloureuses des tissus mous des petites articulations, spondylarthropathie progressive, ostéopénie, hypophosphatémie légère, perte auditive mixte et déficit intellectuel. Une cartographie au sein de cette famille a permis de lier ces troubles à la mutation L244S du gène ANKH, dans la région 5p15. Ce gène est déjà lié à deux atteintes du squelette et des articulations, mais cette étude montre qu’il est aussi impliqué dans le système nerveux central. Les patients hétérozygotes souffrent d’une arthrose légère.

Zollino et coll. décrivent les conséquences d’une délétion de 0,3 Mb affectant la région 6p21.3 chez une fillette de 5 ans. L’enfant présente un retard mental sévère associé à un retard du langage et une épilepsie, ainsi que des anomalies de la morphogenèse : dysmorphie faciale, malrotation intestinale et pancreas divisum. Les auteurs mettent en relation ce tableau clinique avec l’haploinsuffisance de trois gènes compris dans la région délétée (SYNGAP1, CuTA et hPHF1). La fillette a bien répondu à des traitements par le valproate puis le topiramate.

Les mutations du gène PTEN sont associées à diverses maladies et notamment aux syndromes de Cowden et de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, caractérisés par une prédisposition aux hamartomes. Dans cette étude prospective, Tan et coll. ont mis au point une grille d’évaluation clinique visant à déterminer l’éventuelle orientation des patients vers un test génétique pour l’identification de mutations du gène PTEN. 3042 patients satisfaisant les critères cliniques non stricts du syndrome de Cowden ont été recrutés pour cette étude. Les auteurs ont détecté chez 290 d’entre eux des mutations du gène PTEN (9,5%). Une analyse phénotypique détaillée a été menée, permettant d’établir une relation entre des systèmes d’évaluation semi-quantitatifs et la probabilité d’une mutation du gène PTEN. La distinction des patients adultes et des enfants a permis une précision accrue des critères d’évaluation. Par ailleurs une corrélation entre les mutations et le niveau d’expression protéique a été mise en évidence, établissant ainsi la base moléculaire des observations cliniques.

Dans la majeure partie des cas le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X est dû à une mutation du gène SAP qui régule l’activation des lymphocytes T. Les manifestations cliniques peuvent inclure une lymphohistiocytose hémophagocytique (LHH), qui peut être fatale. Dans cette étude multicentrique, Booth et coll. ont suivi l’évolution et l’issue de la maladie chez 91 patients souffrant de la maladie lymphoproliférative liée à l’X, causée par une déficience en SAP, parmi lesquels 43 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les auteurs montrent que la LHH reste la manifestation clinique la plus sévère, y compris pour ces patients ayant reçu une transplantation de CSH. La présence de cette manifestation chez les patients est corrélée à une diminution de la survie suite à la transplantation, qui passe de 81,4% à 50%. Comparativement, la survie des patients qui présentent une LHH et n’ont pas bénéficié d’une transplantation n’étant que de 18,8%, les auteurs suggèrent que la transplantation de CSH soit envisagée pour tous les patients présentant une LHH, d’autant plus que les autres atteintes cliniques sont aussi bien améliorées grâce à la transplantation.

Les anomalies chromosomiques de la région 16p11.2 sont associées à diverses atteintes cliniques du développement, intellectuelles, comportementales, neurologiques, malformatives ou métaboliques. Dans cet article, Schaaf et coll. rapportent le cas de trois patients qui présentent des réarrangements de cette région 16p11.2 : deux portent une délétion et le troisième une duplication réciproque. Leurs tableaux cliniques sont différents, mais tous présentent une syringomyélie longue, au niveau cervico-thoracique chez les patients portant la délétion et au niveau thoraco-lombaire chez le patient portant la duplication.

Les mutations de la prominine 1 sont impliquées dans la rétinite pigmentaire, la maladie de Stargardt et la dystrophie des cônes et des bâtonnets. Comme il a été montré que PROM1, codant pour la protéine CD133, pouvait avoir un rôle dans la neurogenèse de l’hippocampe et reflétait une activité réparatrice endothéliale, Arrigoni et coll. ont examiné – chez des patients issus de deux familles – leur structure et fonction cérébrale ainsi que leurs fonctions vasculaire et endothéliale et leurs capacités angiogéniques. Leurs résultats montrent un fonctionnement vasculaire anormal chez les patients portant la mutation R373C examinés ici, ainsi que des infections rénales, une hématurie et des fausses couches récurrentes.

Chez les patients présentant un syndrome hamartomateux lié au gène PTEN (PTHS), les recommandations de pratique clinique préconisent la surveillance de la thyroïde par imagerie à partir de l’âge de 18 ans. La présentation de sept cas cliniques par Smith et coll. remet en cause cette recommandation. Chez cinq des patients, des nodules ou cancers thyroïdiens ont été détectés entre 6 et 12 ans, ce qui a été à l’origine du diagnostic de PTHS chez la plupart d’entre eux. Deux autres patients, chez qui un PTHS avait été préalablement diagnostiqué, ont aussi présenté des nodules thyroïdiens à l’échographie. Cinq des sept enfants ont eu un cancer de la thyroïde. Les auteurs concluent à la nécessité d’un suivi échographique de la thyroïde dès le diagnostic de PTHS, et recommandent aussi la recherche de signes de PTHS chez les enfants présentant des nodules thyroïdiens.

Un des traits caractéristiques de l’anémie de Fanconi (AF) est une instabilité de l’ADN associée à une insuffisance médullaire et une forte prédisposition aux cancers. Ceccaldi et coll. ont suivi une cohorte de 97 patients atteints d’AF et décrivent chez 17 d’entre eux un phénomène d’atténuation de la maladie. Chez ces patients, même en présence de multiples cassures chromosomiques, le cycle cellulaire ne reste pas bloqué en phase G2. Ce phénomène, observé chez des patients plus âgés (la plupart ayant plus de 20 ans), est associé à une meilleure évolution clinique (les numérations sanguines sont proches de la normale) mais ne protège pas contre la survenue de leucémie ni de syndrome myélodysplasique. Toutefois, les cinq patients « atténués » ayant développé ces cancers ont bien répondu à la chimiothérapie. L’atténuation apparaît acquise, sélectionnée de façon clonale et pourrait être expliquée par une réduction du taux de CHK1, protéine clé dans le contrôle du cycle cellulaire.

Ismail et coll. rapportent deux cas d’hyperinsulinisme congénital focal pharmacorésistant chez un frère et une sœur, guéris par chirurgie. Les enfants présentaient dans l’allèle ABCC8 d’origine paternelle deux mutations – A355T (c.1063G>A) et R1494W (c.4480C>T) – et l’analyse de l’ADN extrait des cellules de la lésion focale du plus jeune a montré une perte d’hétérozygotie maternelle pour la région 11p15.1-11p15.5.

Dans cette étude, van den Ouweland et coll. décrivent huit nouvelles mutations du gène TCH1, mises en évidence par la technique de MLPA. Il s’agit de délétions éliminant soit l’exon 1, non codant, soit plusieurs autres exons, soit l’intégralité du gène. La délétion de l’exon 1 empêche l’expression de TCH1, ce qui s’avère pathogène. Les patients porteurs de ces différentes délétions sont moins sévèrement atteints que les patients porteurs d’autres mutations de TCH1.

Les accidents vaso-occlusifs (AVO) sont responsables d’une grande part de la morbidité et de la mortalité dans la drépanocytose. Les phénomènes d’adhésion entre hématies drépanocytaires, leucocytes et cellules endothéliales sont critiques dans la survenue des AVO, et la P-sélectine y joue un rôle clé. Gutsaeva et coll. ont injecté un aptamère anti-P-sélectine (oligonucléotide présentant une forte affinité et spécificité pour cette molécule) à des souris modèles de drépanocytose. Après un stress hypoxique, l’aptamère a fortement inhibé l’adhésion des hématies et des leucocytes à l’endothélium vasculaire, augmenté la vitesse des hématies et leucocytes dans des microvaisseaux et réduit le roulement des leucocytes. De plus, la mortalité des souris ayant reçu l’aptamère a été moindre au cours de l’expérience.

L’amaurose congénitale de Leber de type II est causée par une mutation du gène RPE65, et la thérapie génique est une stratégie développée depuis de nombreuses années pour cette maladie. Des essais cliniques ont été menés avec un succès encourageant chez des patients, dont seulement un œil a été traité. Une limitation récurrente pour ce type d’approche thérapeutique est la réaction immunitaire développée par le patient contre le vecteur utilisé ; dans cette étude, Annear et coll. ont montré sur un modèle canin que l’injection du vecteur dans les deux yeux – avec 85 à 180 jours de décalage avant le traitement du second œil – permet bien une transduction efficace du gène RPE65 sauvage dans les deux yeux. La réponse immunitaire par anticorps neutralisants détectée chez les chiens n’a apparemment pas affecté l’efficacité de transduction et les électrorétinogrammes obtenus après le traitement de chacun des deux yeux, et témoignant d’un rétablissement de la fonction rétinienne, ne montrent pas de différence notable. Ces résultats ouvrent la voie pour des essais cliniques dont l’objectif serait de traiter les deux yeux chez des patients.

Les stratégies thérapeutiques utilisant des cellules pluripotentes induites de patients après leur modification génétique nécessitent d’importantes précautions étant donné leur éventuel potentiel oncogénique. Afin de mettre au point une telle approche, Papapetrou et coll. ont défini cinq critères permettant de choisir des sites d’insertion des transgènes ne présentant a priori pas de risque. Le site d’insertion doit être : 1° à une distance minimale de 50kb de toute extrémité 5’ d’un gène, 2° à une distance d’au moins 300kb de tout gène lié à un processus oncogénique, 3° à une distance d’au moins 300kb de tout microARN, 4° à l’extérieur d’une unité de transcription, et 5° à l’extérieur d’une région ultraconservée du génome humain. Dans cette étude les auteurs proposent donc une stratégie, qu’ils ont éprouvée sur des cellules de patients atteints de bêta-thalassémie, permettant d’identifier des sites d’insertion « sécurisés » qui offrent un cadre d’expression au transgène « correcteur » sans perturber le profil d’expression général des cellules. Les auteurs font bien remarquer que les critères qu’ils ont définis sont amenés à évoluer avec les futures connaissances sur le fonctionnement du génome humain.

Le traitement de la fibrose rétropéritonéale consiste classiquement en une intervention chirurgicale et/ou une corticothérapie. L’utilisation d’immunosuppresseurs a été envisagée, seule ou en combinaison avec d’autres approches, mais aucun essai n’a été mené pour évaluer rigoureusement leur efficacité. Dans cette étude, Scheel et coll. ont suivi 28 patients pendant une moyenne de 1012 jours. Les patients ont suivi un traitement à la prednisone pendant six mois, la dose initiale quotidienne de 40 mg diminuant graduellement sur les six mois, combiné à la prise de 1000 mg de mycophenolate mofetil deux fois par jour pendant 24,3 mois en moyenne. Les 28 patients ont vu leurs symptômes systémiques disparaître, et la masse périaortique a réduit de 25% et plus chez 89% d’entre eux. Une récurrence de la maladie a été observée chez deux patients.

La FNAIR (Fédération Nationale d’Aide aux Insuffisants Rénaux) lance un appel d’offre pour des bourses de recherche destinées à des chercheurs français et étrangers travaillant dans un laboratoire de recherche français sur des projets ayant potentiellement des applications cliniques à court terme ou relatifs à la qualité de vie des personnes atteintes d’insuffisance rénale chronique.
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Une des missions de la Fondation Groupama pour la santé est d’accompagner les associations dans leurs actions pour rompre l’isolement des personnes atteintes de maladies rares. Afin d’enrichir cette mission, la Fondation lance son premier Prix de l’insertion sociale en 2011, année des patients et de leurs droits.
Il récompensera un ou plusieurs projets d'envergure contribuant à mieux insérer dans la société les personnes atteintes de maladies rares.
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