ORPHANEWS-Bulletin du 13 mai 2010

L’Association Française contre les Myopathies, l’Alliance Maladies Rares et Eurordis ont adressé le 22 Avril une lettre aux quatre ministres concernés par l’élaboration puis la mise en œuvre du Plan Maladies Rares (2010-2014), Les trois associations représentatives des malades atteints de maladies rares expriment leur inquiétude de ne voir toujours pas annoncé le deuxième Plan Maladies Rares promis de longue date. Des réunions de concertation ont réuni les parties prenantes de novembre à janvier. Les grandes lignes du nouveau plan ont été ensuite présentées par son pilote, le Pr Gil Tchernia, aux participants de ces groupes de travail. Quatre mois plus tard, les arbitrages interministériels ne sont toujours pas rendus, générant doutes et interrogations.

Menkes disease (Publié dans « European Journal of Human Genetics » en association avec Orphanet)

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Le 27 Avril dernier, le CeNGEPS (Centre National de Gestion des Essais de Produits de Santé) et la FHF (Fédération Hospitalière de France) ont ouvert un site internet dont l’ambition est clairement affichée : « mobiliser le grand public sur la question essentielle de la recherche clinique pour l’inciter à y participer ».
Le CeNGEPS est un groupement d’intérêt public regroupant les principaux opérateurs publics et privés de la recherche clinique : hôpitaux, INSERM, et industries pharmaceutiques, représentées par le LEEM (Les Entreprises du Médicament). Il s’agit d’une agence de moyen destinée à professionnaliser, dynamiser et améliorer la qualité de la recherche clinique en France. Ses financements (10 millions d’euros par an) sont issus d’une taxe fiscale sur le chiffre d’affaires de l’industrie pharmaceutique, et ses frais de fonctionnement ne dépassent pas les 4% de ses ressources. La création de ce site nait du constat que la recherche clinique souffre d’un manque de compréhension, et donc d’une appréhension de la part du grand public, tout du moins en France. L’enjeu est donc de réussir à expliquer clairement des processus qui sont bien souvent assez complexes, font intervenir de nombreux partenaires, et durent sur de très longues périodes. Du point de vu de la santé publique, l’optimisation des recherches cliniques est évidemment un enjeu capital, puisqu’il s’agit de mettre au point des produits de santé mieux adaptés à une population donnée.
Il est intéressant de noter que ce site, riche et bien réalisé, peut avoir un rôle plus large que celui, annoncé, du recrutement de volontaires. Comme le présente le LEEM, « le médicament n’est pas un produit comme les autres » ; en effet il semble capital que le développement de tels produits soit particulièrement bien encadré, et, dans notre cadre démocratique, que l’ensemble des procédures et des choix soient approuvés par la communauté. Partant de ce principe, on comprend quel rôle citoyen peut jouer ce site d’information, à condition que le public s’en saisisse, et que ses créateurs maintiennent un contenu éditorial aussi riche. En effet, l’impact d’une prise de conscience de ce qu’est la recherche clinique peut être considérable sur le développement de nouvelles thérapies : il s’agit d’influencer les décisions politiques et les choix stratégiques des chercheurs ou des promoteurs d’essais cliniques. Cette prise de conscience pourrait être particulièrement décisive pour les maladies rares, qui, rappelons-le, touchent une personne sur vingt, et en concerne donc bien plus si l’on prend en compte les familles et les proches des malades.

www.notre-recherche-clinique.fr

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Trois chercheurs ont dernièrement été distingués par l’attribution des Prix 2009 de la Recherche en Pathologie Pédiatrique : ces prix de 5000 et 10 000 euros récompensent des travaux originaux et aboutis contribuant à la connaissance des maladies de l’enfant, et s’adressent à des pédiatres, pathologistes et des chercheurs. Cette année Emmanuelle Six (INSERM, U768) s’est vue attribuer le prix junior pour son travail sur la dysgénésie réticulaire et le rôle des mutations du gène AK2. Le prix senior a été attribué à Jocelyn Laporte (INSERM, U596) pour son travail sur le démembrement des myopathies centronucléaires, et à Sophie Nicole (INSERM, U975) pour l’étude du syndrome de Schwartz-Jampel. Vous pourrez trouver un entretien de cette dernière sur le site de la délégation régionale Paris 6 de l’INSERM.

En savoir plus

Ce triplé rappelle à quel point les thématiques des maladies rares peuvent être dynamiques et porteuses pour des équipes de recherche, si l’on pouvait encore en douter.

Dans une récente étude, publiée dans The Lancet, McCormick et coll. se sont intéressés aux données issues du registre européen démographique de la mucoviscidose, issu d’une collaboration entre la Société Européenne de la Mucoviscidose (ECFS) et le programme FP6 du « EuroCareCF » (Coordination Action for REsearch in Cystic Fibrosis). Dans leur analyse, les auteurs relèvent les différences de diagnostic, de traitement, et finalement d’espérance de vie des patients, entre les nouveaux, les anciens états de l’Union Européenne, et les états européens ne faisant pas partie de l’UE. Différents indicateurs démographiques ont été étudiés pour 29 000 patients de 35 pays européens, en prenant en compte leur statut relatif à l’UE en 2003. Le résultat est clair : les pays étant établis dans l’UE depuis longtemps ont une proportion plus élevée de patients âgés. Les pays extérieurs à l’UE, ou récemment intégrés, ont un taux de prévalence plus faible que les précédents, un biais très certainement dû à un sous-diagnostic, un accès restreint au traitement, et une mortalité infantile accrue. Selon les chercheurs du EuroCareCF, « les écarts de soins, menant jusqu’à la mort pour les enfants nés avec la mucoviscidose dans l’Est européen, doivent être comblés ». Un des auteurs insiste sur le fait que « … le manque de structures de soins dans les nouveaux états membres signifie que la majorité des enfants nés avec la mucoviscidose dans ces pays mourront très jeunes, une situation qui n’est plus observée dans des pays plus riches depuis de nombreuses décennies ». Il a été suggéré que cette étude puisse en inspirer d’autres, du fait qu’elle démontre aux décideurs politiques comment des ressources allouées au diagnostic et à la prise en charge précoces peuvent avoir un impact considérable sur l’issue de la maladie pour des patients atteints d’une maladie rare.

L’Agence Européenne des Médicaments et son « Committee for Advanced Therapies (CAT) ont adressé un communiqué concernant les pratiques non régulées, visant à proposer des approches médicales basées sur l’utilisation de cellules souches contre certaines maladies, y compris des maladies rares. Alors que de tels traitements sont disponibles dans des conditions très limitées et strictement contrôlées, comme pour des essais cliniques ou des dérogations exceptionnelles à des patients ou des hopitaux, l’utilisation de ces traitements dans d’autres circonstances pourrait être dangereuse. Le communiqué rappelle qu’aucun produit médical issu de cellules souches n’a été autorisé par l’EMA dans l’Union Européenne jusqu’à présent.

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L’EMA augmente encore la transparence autour de la prise de décision de désignations orphelines

Il a été annoncé, dans le rapport du mois d’Avril du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products), la volonté de rendre publique l’issue des discussions relatives aux désignations orphelines. Dans cet effort pour améliorer la transparence de ses travaux, l’EMA publiera un document résumant la position du COMP au sujet du maintien ou de la révocation de la désignation orpheline. Une discussion des arguments justifiant un bénéfice réel par rapport aux traitements préexistants et autorisés sera incluse dans ces « Revues des désignations orphelines », et liée au résumé public d’opinion (PSO) et aux rapports d’évaluation publics européens (EPAR).

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Dans cette étude menée chez huit patients, les auteurs rapportent un ensemble de signes qui n’avaient encore jamais été rassemblés : microcornée bilatérale, agrandissement et décalage postérieur du cristallin (mégalolenticône postérieur), vascularité fœtale persistante entre le pôle postérieur du cristallin et le disque optique, et enfin un colobome chorio-rétinien. Chez ces patients, les auteurs montrent qu’une intervention chirurgicale, comprenant entre autres une ablation du cristallin et du corps vitré, permet d’améliorer significativement la vue.
Lire le résumé sur Pubmed

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La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative caractérisée par une paralysie musculaire progressive. La majorité des cas sont sporadiques, mais 5 à 10% sont des cas familiaux. Jusqu’à présent, douze gènes avaient été décrits. Dans cette étude, Mitchell et coll. rapportent que chez une famille (trois générations) la maladie est associée à une région précise du chromosome 12. Au sein de cette région ils mettent en évidence une seule mutation ponctuelle, dans la séquence du gène codant pour l’oxydase de D-acides aminés (DAO). Au niveau cellulaire, cette mutation qui annihile totalement l’activité de l’enzyme, engendre la formation d’agrégats d’ubiquitine et favorise l’apoptose des cellules neuronales. Les auteurs ont aussi pu montrer, grâce à une approche de co-culture, que ce dernier effet pro-apoptotique pouvait être effectif entre cellules, et pas seulement au sein d’une cellule exprimant l’enzyme mutée.

L’anémie de Fanconi est une maladie autosomique récessive dont le phénotype est hétérogène : insuffisance médullaire, syndrome malformatif variable, propension à développer des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et hypersensibilité cellulaire aux agents pontant l’ADN sont les signes de cette maladie. Vaz et coll. montrent dans cet article qu’une mutation faux-sens du gène codant pour la protéine RAD51C, impliquée dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue, est responsable de l’apparition d’anomalies congénitales sévères, caractéristiques de l’anémie de Fanconi. Cette découverte permet, encore une fois, d’établir un pont entre l’anémie de Fanconi et la susceptibilité aux cancers.

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Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) constituent un groupe d’affections génétiques causant un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire. Müller et coll. proposent ici une étude du rôle de la protéine Dok-7 chez le poisson zèbre, grâce à une approche d’extinction par l’injection d’oligonucléotides antisens. Leurs résultats confirment, dans cet organisme, un rôle embryonnaire précoce de la protéine pour la formation de la plaque de jonction neuro-musculaire. Par ailleurs, les auteurs montrent que Dok-7 est aussi impliquée de manière directe dans l’organisation des fibres lentes dans les tissus musculaires. La portée de cette avancée doit être mesurée, étant donné que la structure et l’arrangement des fibres musculaires sont différents entre les Mammifères et le poisson-zèbre. Malgré tout, ce résultat offre une perspective pour tenter de comprendre les phénomènes de résistance aux inhibiteurs d’estérase observés chez les patients portant une mutation du gène DOK-7.

Le syndrome d’immunodéficience combinée sévère (SCID) et le syndrome d’Omenn sont caractérisés par une absence totale ou partielle, respectivement, de lymphocytes T et B. Par son implication dans le mécanisme de recombinaison V(D)J, le gène RAG2 (Recombinase Activating Gene) est capital pour la création du répertoire des récepteurs aux antigènes, et diverses mutations de ce gène ont été associées aux syndromes d’immunodéficience cités précédemment. Dans cet article, Couëdel et coll. fournissent des éléments expliquant pourquoi des mutations ponctuelles, dans le domaine régulateur PHD (Plant HomeoDomain) C-terminal, ont des conséquences bien souvent plus graves qu’une délétion complète de toute la partie C-terminale de la protéine : les mutations ponctuelles perturbent la stabilité et la localisation cellulaire de la protéine, l’empêchant d’atteindre ses cibles nucléaires, alors que des délétions complètes de la partie C-terminale permettent encore la localisation nucléaire de la portion catalytique de la protéine.

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative à transmission autosomique dominante, causée par l’expansion d’une répétition du trinucléotide CAG dans le gène IT15, codant pour une protéine nommée huntingtine qui possède alors une répétition anormale de glutamine. Les auteurs présentent dans cet article un nouveau modèle animal permettant d’étudier en détail l’étiologie de la maladie, son évolution à long terme, les effets de médicaments, de thérapies géniques ou de greffes de cellules souches, d’évaluer la faisabilité et les bienfaits de chirurgies : en micro-injectant une construction génétique dans des zygotes de mouton, Jacobsen et coll. ont réussi à générer six animaux transgéniques exprimant le gène de la huntingtine humaine mutée, et reproduisant le phénotype pathologique. A noter que l’usage intensif de cet animal en agriculture a motivé de nombreuses études, permettant aujourd’hui aux chercheurs de disposer de différentes lignées ovines dont le fond génétique est déterminé.

Les paraplégies spastiques familiales regroupent de nombreuses maladies neurodégénératives caractérisées par une spasticité progressive et une hyperréfléxie des membres inférieurs. Une majeure partie des cas est à transmission autosomique dominante. Au sein de cette catégorie plusieurs déterminants génétiques ont été identifiés, dont le gène spastine, dont les mutations sont responsables de la paraplégie spastique familiale à transmission autosomique dominante de type 4 (ou de type 2). Dans cet article, Du et coll. présentent un nouveau modèle d’étude de cette maladie, avec le développement de drosophiles exprimant une version sauvage humaine de la spastine, ainsi qu’une version de ce même gène portant une mutation dominante négative. Les mouches ainsi générées reproduisent les affections comparables à celles observées chez l’homme, le phénotype étant bien moins sévère que chez les mouches n’exprimant plus la protéine. Ce nouveau modèle d’étude devrait permettre, entre autres, d’évaluer l’impact cellulaire et moléculaire des différentes mutations observées chez les patients.

Le syndrome de Lesch-Nyhan est une maladie du métabolisme des purines, à transmission récessive liée à l’X, causée par une déficience en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HPRT). Cette maladie est caractérisée par une hyperuricémie et par un spectre d’atteintes neurologiques, défini selon le degré de déficit enzymatique. Dans ce travail, Cristini et coll. ont exploité des cellules souches neurales humaines issues de deux fœtus de 14 semaines atteints de la maladie, pour analyser l’expression de facteurs de transcription et de gènes impliqués dans la voie de biosynthèse de la dopamine. Les résultats suggèrent que les cellules ayant un déficit en HPRT présentent une neurogenèse fortement perturbée, et mettent notamment en relation un défaut de synthèse de l’acide rétinoïque et une mauvaise différenciation des neurones dopaminergiques. En bref, cette étude illustre l’intérêt que peut apporter l’étude de cellules souches humaines pour l’exploration de pathologies rares.

Le syndrome de l’X fragile comporte des atteintes physiques, comportementales et cognitives. Les malades présentent un aspect du visage significatif, même s’il évolue avec l’âge, et un déficit intellectuel. D’une manière générale la maladie touche plus durement les garçons, et dans des proportions deux fois plus importantes (1/4000 pour 1/8000 chez les filles). La maladie est liée à des mutations de deux gènes du chromosome X, FMRP1 ou FMRP3, codant pour des protéines interagissant avec l’ARN, les petits complexes ribonucléoprotéiques et les polyribosomes. Chez les malades, il a été observé que certains neurones présentent un nombre anormalement élevé de dendrites, ceci étant expliqué par un défaut du mécanisme, dépendant de l’excitation, qui vise à éliminer des synapses. On savait que ce mécanisme nécessitait l’activation du facteur de transcription MEF2 (myocyte enhancer factor 2), et Pfeiffer et coll. montrent ici que la protéine FMRP, déficiente chez les patients, agit en aval de MEF2 pour la suppression des synapses. Il est intéressant de remarquer que la coopération entre les deux protéines, ou plutôt entre les deux voies empruntées par celles-ci, peut se faire entre deux cellules, de part et d’autre de la synapse.

La maladie kystique de la médullaire et la néphropathie hyperuricémique juvénile familiale sont des néphropathies à transmission autosomique dominante dues à des mutations du gène UMOD, codant pour l’uromoduline. Les principales caractéristiques de ces maladies sont l’hyperuricémie (non systématique dans le cas de la maladie kystique de la médullaire), la goutte, et l’insuffisance rénale. Etant donné le nombre grandissant de protéines ciliaires impliquées dans les maladies kystiques rénales, Zaucke et coll. ont voulu renseigner la localisation cellulaire de l’uromoduline, chez des sujets sains comme chez des patients. Il résulte de cette étude que l’uromoduline est, elle aussi, une protéine exprimée au niveau de la membrane ciliaire des cellules des tubules rénaux, et que la mutation du gène correspondant perturbe cette localisation bien spécifique.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations malignes de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de différenciation. Les maladies sont hétérogènes au niveau génétique et cytogénétique, de nombreuses anomalies chromosomiques ayant été observées chez les patients. Dans cet article, Moorman et coll. se sont penchés sur les anomalies chromosomiques de 1725 enfants issus du programme de recherche clinique ALL97/99 (Royaume-Uni), et ont tenté d’établir des relations entre ces anomalies et le devenir des enfants (survie, rechute, survie avec de nouveaux évènements de maladie…). Des analyses univariées et multivariées montrent que 6 anomalies chromosomiques sont fermement liées à la probabilité de rechute, deux étant associées à une issue favorable de la maladie. Cette étude a aussi permis d’établir trois groupes de patients, échelonnés entre les plus fortes et les plus faibles probabilités de rémissions. Cette gradation pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des malades en leur proposant des traitements plus finement adaptés à leur situation.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations malignes de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de différenciation. Elles sont associées à diverses mutations, et à de multiples évènements chromosomiques. Chez certains patients il est possible de déceler des mutations dans le gène JAK1, qui code alors pour des versions constitutivement actives de cette protéine, impliquée dans la signalisation des récepteurs de cytokines. Dans cet article, Hornakova et coll. mettent en évidence un profil d’expression génique, pour ces cellules portant les mutations « activatrices » de JAK1, correspondant à l’activation du récepteur aux interférons (IFN) de type 1. Les auteurs montrent que la protéine JAK1 mutée active constitutivement le récepteur aux IFN de type 1, mais à un niveau basal trop faible pour induire un effet anti-prolifératif. Cependant, quand les cellules sont soumises à un traitement à l’IFN, leur réponse est largement supérieure à celle de cellules exprimant une protéine JAK1 non mutée, ce qui induit, alors, un effet anti-prolifératif. En somme, JAK1 mutée potentialise l’effet du traitement à l’IFN dans les cellules de LAL. Les auteurs ont ainsi identifié différentes mutations de JAK1, chacune ayant un effet spécifique sur certains récepteurs de cytokines.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une neuropathie périphérique héréditaire caractérisée par une atrophie musculaire et une neuropathie sensitive progressive touchant les extrémités des membres. Lorsque la maladie induit des phénomènes de démyelinisation, on parle de la forme 1 (CMT1), alternativement on parle de CMT de type 2. De nombreux gènes ont été associés à cette maladie dont la pénétrance et la progression sont relativement variables. Dans cette étude, Casanovas et coll. analysent la proportion de patients, atteints de CMT de type 2, qui portent une mutation du gène MFN2. Leur cohorte, issue des consultations d’un centre espagnol, permet de renseigner, pour la première fois, la question au niveau méditerrannéen. D’après leurs résultats, le gène MFN2 est muté dans une grande partie des cas, puisque 24 patients, issus de 14 familles, présentent une mutation de MFN2, sur un ensemble de 85 familles. Les auteurs montrent par ailleurs que la présence de certaines mutations influe sur l’âge d’apparition de la maladie et le tableau des symptômes.

Les cholestases intrahépathiques progressives familiales (PFIC) regroupent un ensemble de maladies au cours desquelles les enfants atteints développent une cholestase intrahépatique sévère, d’origine hépatocellulaire, la plupart du temps dans les premiers mois de vie. Jusqu’à présent, trois déterminants génétiques ont été identifiés, dont deux, ATP8B11 et ABCB11, sont responsables de formes de type 1 et 2, respectivement. Dans cet article, Davit-Spraul et coll. précisent les distinctions entre ces deux types de cholestases intrahépathiques, sur le plan clinique, biochimique et histologique, lorsque la maladie se déclare ou lors de son déroulement.

Le syndrome de Rett est une atteinte grave et globale du développement du système nerveux central chez les filles. Après un développement normal lors de la première année de vie, la régression survient rapidement entre la deuxième et troisième année. La maladie, liée au gène MECP2, comporte de nombreux symptômes, et Bebbington et coll. ont tenté, dans cette analyse, de mettre en relation leur sévérité avec les différentes mutations trouvées dans le gène MECP2. Ils ont notamment voulu positionner dans ce large tableau comparatif les délétions de la partie C-terminale du gène, entre elles ou par rapport aux autres mutations. Les auteurs ont réalisé cette étude à partir de 832 patients intégrés dans deux grandes bases de données, l’InterRett et l’Australian Rett Syndrome Database. Leurs résultats montrent que les délétions C-terminales engendrent globalement un phénotype moyennement sévère, et identifient d’autres mutations aux conséquences particulièrement graves ou au contraire modérées. Cette étude montre par ailleurs que le choix des indicateurs de gravité est capital pour ce type de comparaisons cliniques.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une paralysie musculaire progressive due à une dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, de la voie corticospinale, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Dans cet article, Lincecum et coll. proposent d’évaluer l’efficacité de l’injection d’un anticorps dirigé contre CD40L, le co-activateur des cellules T, dans les souris transgéniques SOD1, modèle animal pour la SLA. Cette stratégie a été initialement envisagée grâce à une analyse exhaustive du transcriptome de différents tissus prélevés avant l’apparition des premiers symptômes, et jusqu’aux stades terminaux de la maladie. Cette approche a en effet mis en évidence une activation de la voie de co-activation des lymphocytes T dans les stades précoces d’apparition de la maladie chez la souris, confirmée dans le sang d’un groupe de malades. Les résultats du traitement sont particulièrement encourageants, puisque, dans ce modèle murin, le rallongement de la durée de vie, qui est un des critères analysés pour estimer l’efficacité du produit, est significativement plus important qu’avec un traitement au riluzole, seule molécule autorisée pour le traitement de la SLA.

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) est caractérisée par une démyélinisation progressive du système nerveux central associée à une insuffisance surrénale périphérique. La maladie est causée par la perte d’activité de la protéine ABCD1, un transporteur peroxysomal, dont la conséquence primaire est l’accumulation de dommages oxydatifs dans les protéines. Fourcade et coll. montrent ici que l’acide valproïque induit l’activation de la protéine ABCD2 dont la fonction est partiellement redondante avec celle d’ABCD1. Une étude pilote de traitement à l’acide valproïque (Depakine) a été menée sur cinq patients volontaires pendant six mois, et les résultats encourageants mènent les auteurs à suggérer de plus amples études pour évaluer cette nouvelle piste thérapeutique.

Le dysfonctionnement des mitochondries induit de nombreuses maladies neurodégénératives et neuromusculaires chez l’adulte. Dans cet article, Ahola-Erkkilä et coll. utilisent un modèle murin : les souris « Deletor » dont la particularité est d’accumuler des délétions dans leur ADN mitochondrial, ce qui provoque une altération progressive de la chaîne respiratoire. Les auteurs montrent que ces souris présentent un déséquilibre métabolique grave, et notamment au niveau lipidique, et se proposent de tester l’effet d’un régime cétogénique, c’est-à-dire riche en lipides et pauvre en sucre, sur ces souris. Les résultats obtenus sont encourageants puisque les anomalies mitochondriales sont en grande partie supprimées par le régime.

La myasthénie auto-immune est une maladie au cours de laquelle les jonctions neuromusculaires sont détruites consécutivement à une réaction immunitaire dirigée contre les récepteurs à acétylcholine (AChR) ou la tyrosine kinase musculaire (MuSK). Etant donné les inconvénients évidents des traitements immunosuppresseurs, Luo et coll. ont voulu développer un traitement ciblant spécifiquement la réaction auto-immune. Leur étude montre qu’il est possible, chez la souris, de dévier la réaction immunitaire agressive : l’injection intrapéritonéale de peptides des régions intracytoplasmiques du récepteur à acétylcholine oriente la réaction immunitaire contre des épitopes qui ne peuvent pas déclencher une réponse pathologique.

La dystrophie musculaire des ceintures de type 2B à transmission autosomique récessive et la myopathie distale de type Miyoshi sont deux maladies musculaires causées par la déficience en dysferline, une protéine structurale membranaire des fibres musculaires squelettiques. Dans cet article, Lostal et coll. ont tenté de rétablir l’expression de cette protéine dans des souris modèles, par une approche de thérapie génique. Ils se sont affranchis du principal obstacle pour la mise en place d’une telle stratégie, à savoir la taille du gène de la dysferline, « tout simplement » en répartissant ce gène dans deux vecteurs indépendants. L’expérience montre que les deux sections du gène, incorporées dans des adénovirus, parviennent à former une version entière dans les cellules des souris grâce aux séquences d’épissage introduites, et permettent l’expression, pendant plus d’une année, d’une protéine fonctionnelle. Le phénotype des souris, au niveau cellulaire, histologique, ou moteur est nettement amélioré suite à l’expression de la dysferline.

La rétinite pigmentaire (RP) est une dystrophie héréditaire de la rétine due à une perte des photorécepteurs et caractérisée par des dépôts pigmentaires visibles au fond de l’œil. De très nombreux gènes ont été impliqués dans cette maladie. Dans ce travail, Gorbatyuk et coll. utilisent un modèle de rats transgéniques exprimant une version mutée du gène de la rhodopsine, ce qui entraine sa mauvaise conformation, et, par conséquent, un stress du réticulum endoplasmique du bâtonnet qui finit par dégénérer. Il avait déjà été montré que la chaperonne BiP, normalement induite en cas de stress du réticulum, était sous-exprimée dans les photorécepteurs des rats transgéniques avant le début de la dégénérescence. Forts de cette observation, les auteurs ont tenté de sur-exprimer cette chaperonne dans la rétine des rats, grâce à une transduction par adénovirus du gène humain. Leurs observations montrent que l’activité rétinienne est nettement améliorée suite à la sur-expression de BiP, conséquence d’une réduction de la dégénérescence des photorécepteurs. Une analyse poussée montre que l’effet n’est pas dû à une meilleure expression de la rhodopsine, mais à un effet direct de BiP sur les voies de suppression de l’apoptose.

La maladie de Pompe est une maladie de surcharge lysosomale qui se traduit notamment par une atteinte des muscles squelettiques et respiratoires à laquelle s’associe une cardiomyopathie hypertrophique dans la forme infantile. La maladie est causée par la déficience de l’enzyme lysosomale GAA (acid alpha-glucosidase), qui mène à l’accumulation de glycogène dans le tissu musculaire. Dans cet article, Kyosen et coll. ont réussi à exprimer le gène humain codant pour la GAA dans des souris déficientes, par transfert du gène au moyen d’un virus lentiviral injecté par voie intraveineuse. L’expression du transgène est maintenue pendant 24 semaines, et les effets de son expression sont observables dès la première injection : augmentation de l’activité GAA dans différents tissus et surtout diminution des stocks de glycogène dans les muscles squelettiques et cardiaque.

Les leucémies aiguës myéloïdes forment un groupe hétérogène de cancers hématologiques au cours desquels on observe une prolifération clonale incontrôlée de cellules immatures qui ressemblent aux progéniteurs normaux de la lignée hématopoïétique. Dans cet article, Blum et coll. rapportent les résultats d’un essai de phase 2 mené sur une population de patients âgés de plus de 60 ans et qui ont refusé, ou ne sont pas candidats pour une chimiothérapie intensive. L’essai consistait en un traitement à la décitabine, pendant un ou plusieurs cycles de dix jours. Les résultats montrent que l’action hypométhylante de ce produit a un effet très bénéfique pour les patients, qu’il est bien toléré. De plus les auteurs ont montré qu’un niveau élevé, avant le traitement, de miR-29b, un micro ARN ciblant les méthyl-transférases de l’ADN, permettait de prévoir la réussite du traitement.

Les leucémies aiguës promyélocytaires sont un sous-type de leucémie aiguë myéloïde, avec un risque hémorragique plus sévère. Ces leucémies sont traitées avec l’acide trans-rétinoïque (ATRA), combiné à une chimiothérapie à base d’anthracyclines. Dans cet article, Adès et coll. rapportent les résultats d’une étude clinique (APL93) menée sur 576 patients nouvellement diagnostiqués qui ont été suivis depuis 1993, le temps médian d’observation étant de dix ans.

L’apparition tardive de la maladie de Pompe, causée par une déficience de l’activité enzymatique lysosomiale GAA (acid alpha-glucosidase), est caractérisée par un affaiblissement musculaire et une diminution de la capacité respiratoire, menant à la mort. Van der Ploeg et coll. ont mené un essai clinique randomisé contre placebo pendant 78 semaines, sur 90 patients issus de 8 centres des Etats-Unis et d’Europe. Les résultats de l’étude montre que l’enzyme recombinante améliore la marche et stabilise la fonction respiratoire. Certains effets secondaires ont cependant été relevés chez 5 à 8% des patients.

Suite à l’annonce du prolongement du manque de Cerezyme (imiglucerase) et de Fabrazyme (agalsidase beta), l’EMA annonce que le CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) maintient ses recommandations faites dernièrement pour les patients atteints de la maladie de Gaucher, mais en annonce d’autres pour le suivi de la maladie de Fabry : d’après Genzyme, le fabricant, au moins 12% des patients ayant vu leur dose de Fabrazyme diminuer, ont subi une aggravation de la maladie ; pour ces patients il conviendrait de reprendre le traitement avec une dose normale, ou d’utiliser un traitement alternatif tel que le Replagal.

En janvier 2010, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a annoncé l’adoption de 4 opinions positives pour la désignation orpheline de substances médicinales pour les indications suivantes :
- traitement de la maladie de Gaucher
- traitement de la leucémie aiguë myéloïde
- traitement de la paralysie supranucléaire progressive
- traitement de la rétinite pigmentaire dans le syndrome d’Usher.
Lire le communiqué de presse

En février 2010, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a annoncé l’adoption de 13 opinions positives pour la désignation orpheline de substances médicinales pour les indications suivantes :
- traitement de l’acidurie argininosuccinique
- traitement de la citrullinémie de type I
- traitement du syndrome triple H
- traitement du déficit en ornithine carbamyl transférase
- traitement du déficit en carbamoyl-phosphate synthétase
- traitement de l’hyperargininémie
- traitement de la citrullinémie de type 22
- traitement du lymphome T cutané
- traitement de la maladie de Rendu-Osler
- traitement de la leucémie aiguë myéloïde
- traitement de la leucémie chronique myéloïde
- traitement du lymphome de Hodgkin
- traitement du myélome multiple
Lire le communiqué de presse

Consulter le registre des désignations orphelines européennes

Les équipes ont jusqu’au 31 mai pour soumettre leur projet au conseil scientifique de la fondation. Le champ est large, puisque les thèmes d’intérêt vont de la recherche des gènes causaux pour les leucodystrophies encore non caractérisées, jusqu’à la mise en place d’essais cliniques pour des approches de thérapies géniques, cellulaires, enzymatiques ou pharmacologiques.

Les registres non qualifiés dont la lettre d’intention a été sélectionnée par le Comité National des Registres Maladies Rares (CNR-MR), doivent remplir un dossier de demande de qualification qui devra être adressé au CNR-MR. Ces dossiers seront alors évalués par des experts de l’Institut de Veille Sanitaire et de l’INSERM, puis par le CNR-MR. La date limite d’envoi de ces dossiers est fixée au 25 juin 2010.

La fondation créée en 2008, à l’initiative du conseil d’administration du LEEM, et placée sous l’égide de la Fondation de France, compte distribuer un minimum de 45 000 euros entre trois projets lauréats. L’orientation de l’appel d’offre est résolument la lutte contre la vulnérabilité et l’inégalité auxquelles font face les malades atteints de maladies rares et/ou chroniques.

L’Alliance Maladies Rares est une association créée par et pour les associations de malades et de parents de malades. L’Alliance fédère 200 associations, ainsi que des malades et leurs familles « orphelins » d’associations. Elle représente ainsi environ 2000 pathologies concernant 2 000 000 de malades en France. Voila le bilan qui a pu être dressé il y a quelques mois, à l’occasion des 10 ans de l’association, mais aujourd’hui le temps est aux projets : en effet, au cours du mois de mars, l’association a élu une nouvelle Présidente, Mme. Viviane Viollet, et a recruté un nouveau directeur, M. Aymeric Audiau. L’association s’est ainsi dotée d’une « double tête », pour toujours mieux servir la cause des malades. Orphanet souhaite les plus grandes réussites à Viviane Viollet, Aymeric Audiau, et à l’Alliance en général dans tous les défis qu’ils relèveront.

Personnellement touchée par les problèmes liés aux maladies rares, Viviane Viollet est présente au sein de l’Alliance depuis sa création, puisqu’elle en a été la co-fondatrice ainsi qu’une des trois porte-paroles. Si Viviane Viollet a été élue ce 27 mars 2010, c’est bel et bien pour « donner un nouvel élan pour qu’elle [l’Alliance] poursuive sa marche volontaire conduisant à l’exercice effectif de leurs droits par les malades, et leur accès, ainsi qu’à leurs proches, à de meilleures conditions de vie. »

Si Aymeric Audiau est un « nouvel entrant » dans le collectif de l’Alliance, il connait en profondeur le monde des associations de malades, pour lesquelles il a travaillé ces dix dernières années : juriste de formation, il s’est engagé auprès de l’Unapei, premier mouvement associatif français œuvrant pour la représentation et la défense des intérêts des personnes handicapées intellectuelles. Au-delà de ses prérogatives européennes, sa connaissance des contextes socio-économiques et culturels propres aux pays en voie de développement le mène aussi, dans ce cadre, à établir des coopérations avec des associations de handicapés intellectuels en Afrique. Parallèlement à ces activités professionnelles, en 2001 Aymeric Audiau a été associé à la création de l’association « Nous aussi », dont le but est l’autoreprésentation des handicapés intellectuels, pour « avancer sur le chemin d’une citoyenneté qui doit être pleine et entière ». L’ensemble de ses expériences permettront certainement à Aymeric Audiau d’assurer la direction de l’Alliance de manière à ce que les droits et les espoirs des malades soient mieux reconnus.

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7th International Prader-Willi Syndrome Conference: East Meets West – A New World for Prader-Willi Syndrome

Date: 20-23 May 2010
Lieu: Taipei, Taiwan
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22nd Annual Meeting of the European Academy of Childhood Disability

Date: 27-29 May 2010
Lieu: Brussels, Belgium
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First International Workshop on Oesophageal Atresia

Date: 27-28 May 2010
Lieu: Lille, France
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Fourth Conference on Translational Research in Paediatric Rheumatology

Date: 27-30 May 2010
Lieu: Genoa, Italy
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ISDN 2010: 18th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience

Date: 6-9 June 2010
Lieu: Estoril, Portugal
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Giving Patients a Voice: Genetic Interest Group Conference 2010

Date: 8 June 2010
Lieu: London, England
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European Human Genetics Conference 2010

Date: 12-15 June 2010
Lieu: Gothenburg, Sweden
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Congrès annuel de la Société Francophone de Thérapie Cellulaire et Génique

Date: 13 au 15 juin 2010
Lieu: Paris, France
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33rd European Cystic Fibrosis Conference

Date: 16-19 june 2010
Lieu: Valencia, Spain
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International Conference on Neuromuscular Diseases: Care and Clinical Trials

Date: 17–19 June 2010
Lieu: Sao Paulo, Brazil
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Advances in Neuroblastoma Research 2010

Date: 21-24 June 2010
Lieu: Stockholm, Sweden
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11th International Symposium on Mucopolysaccharide & Related Diseases

Date: 23-26 June 2010
Lieu: Adelaide, South Australia
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6th Alstrom Syndrome Family Conference, Medical Research Clinic and Scientific Symposium

Date: 24-28 June 2010
Lieu: Helen, Georgia, USA
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16th Retina International World Congress

Date: 26- 27 June 2010
Lieu: Stresa, Italy
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International Congress for Tarlov Cysts and Adhesive Arachnoiditis

Date: 2-3 July 2010
Lieu: Chambéry, France
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Fifth Eastern European Conference for Rare Diseases & Orphan Drugs and First Russian Conference for Rare Diseases

Date: 2-4 July 2010
Lieu: Saint Petersburg, Russia
Date limite pour la soumission des résumés: 1 May 2010.
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14th International Conference on Behçet Disease

Date: 8-10 July 2010
Lieu: London, England
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17th International Paediatric Colorectal Club Meeting

Date: 17-19 July 2010
Lieu: Padova, Italy
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2nd International Congress on Neuromuscular Diseases

Date: 17-22 July 2010
Lieu: Naples, Italy
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International All Star Vasculitis Symposium

Date: 30 July-1 August 2010
Lieu: Long Beach, CA, USA

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FDA Orphan Drug Workshop

Date: 3-4 August 2010
Lieu: Minnesota, USA

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26th International Congress of Pediatrics

Date: 4-9 August 2010
Lieu: Johannesburg, South Africa

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2nd Congress of the European Society for Paediatric Anaesthesiology

Date: 2-4 September 2010
Lieu: Berlin, Germany
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MEN 2010: 12th International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia

Date: 16-18 September 2010
Lieu: Viareggio, Italy
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Second AnEUploidy Workshop

Date: 17-19 September 2010
Lieu: Split, Croatia
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2nd European Rett Syndrome Conference

Date: 7-10 October 2010
Lieu: Edinburgh, Scotland

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15th International Congress of World Muscle Society

Date: 12-16 October 2010
Lieu: Kumamoto, Japan
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Congrès de la Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique

Date: 14-15 octobre 2010
Lieu: Marseille, France
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Club du globule rouge et du fer

Date: 15-17 octobre 2010
Lieu: Marseille, France
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26th Annual Meeting of the Histiocyte Society

Date: 18–20 October 2010
Lieu: Boston, Massachusetts USA
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COURS et ATELIERS


23rd Course in Medical Genetics

Date: 23-28 May, 2010
Lieu: EuroMediterranean University Centre of Ronzano, Bologna, Italy
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Update in Neuromuscular Disorders

Date: 24–27 May 2010
Lieu: Clinical Neuroscience Lecture Theatre, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK
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Institute of Myology Summer Programme

21 – 29 juin
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TREAT-NMD Clinical Trials in Neuromuscular Disorders and Other Rare Diseases Workshop

Date: 24-26 June 2010
Lieu: The Clinical Trials Coordination Centre, Freiburg, Germany
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4th Inborn Errors in Neonatology Course

Date: 21-23 October 2010
Lieu: Dubrovnik, Croatia
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EuroGentest Quality Management and Accreditation/Certification of Genetic Testing Workshops


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Le réseau européen de surveillance des anomalies congénitales publie une revue des politiques adoptées par différents pays européens en lien avec le dépistage prénatal : les questions abordées sont le dépistage de la trisomie 21, les indications du diagnostic prénatal par approche cytogénétique, la recherche d’anomalies structurales par ultrasons, et l’interruption médicale de grossesse pour cause d’anomalie fœtale.

L’association « le Mont Blanc des MICI » a pour but de faire connaitre les Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) pour améliorer leur prise en charge, et devenir un partenaire incontournable de la communauté scientifique dans la lutte contre ces maladies. Le projet fondateur de cette association est de rassembler des malades autour d’un défi sportif symbolique : l’ascension du Mont Blanc. Dans ce cadre, Olivier Balez a voulu raconter l’histoire de son frère, atteint de la maladie de Crohn, qui a décidé d’atteindre le sommet du Mont Rose avec d’autres malades, en attendant de monter encore plus haut… Le récit graphique de cette aventure est publié dans le numéro 10 de la revue XXI, disponible dans les grandes librairies. Le site de l’association

En début d’année, le journal a publié un ensemble d’articles et de revues autour de la phénylcétonurie : les auteurs se sont particulièrement penchés sur des aspects psychologiques, et de neurosciences en général, pour mieux comprendre comment les nouvelles voies de recherche peuvent aider à améliorer la qualité de vie des patients.