ORPHANEWS: Bulletin du 1er juillet 2010

C’est le titre provocateur choisi par le LEEM (Les Entreprises Françaises du Médicament) pour son séminaire annuel consacré aux maladies rares. Le LEEM avait convié des représentants de tous les acteurs impliqués et organisé le débat autour de quatre thématiques.

La première était consacrée à un point d’étape sur le deuxième plan maladies rares, présenté par le Pr Gil Tchernia. Son discours a été très clair, présentant les grandes lignes du contenu tel que rédigé par l'équipe-projet, sous la responsabilité du pilote du plan, à la suite des réunions de concertation de l’hiver, mais aussi le blocage actuel compte-tenu de la conjoncture économique. Il y a donc un fort risque de désengagement partiel de l’Etat alors que la France a été le pays moteur de la politique européenne jusqu’à présent.
Le deuxième thème abordé était celui de l’épidémiologie des maladies rares, présenté comme un enjeu prioritaire pour la recherche et l’évaluation des besoins. Des exemples réussis de coopération public-privé pour l’établissement de registres ont été présenté et le Pr Gérard Bréart (Inserm) a rappelé qu’un portail était en préparation. Il devrait donner accès à un inventaire des sources de données en santé à destination des équipes académiques et des industriels.
Le troisième thème a soulevé beaucoup d’émotion et suscité le débat. Il s’agissait de l’évaluation du service médical rendu des médicaments orphelins. Jérémie Westerloppe (Celgène) a rappelé que les médicaments orphelins étaient essentiellement destinés à des populations très petites. En effet seuls un tiers des produits sont destinés à plus de 1000 patients. Le Dr Eric Abadie (CHMP) a dressé un panorama de la R&D dans le champ des maladies rares pour conclure que le taux d’échec des produits en développement est plus grand si l’entreprise est une PME. Les facteurs d’échec sont le manque d’expérience et les ressources trop limitées pour prolonger la phase clinique autant que nécessaires. Yann Le Cam (Eurordis) a plaidé pour une évaluation de la valeur ajoutée des produits faite à l’échelon européen et non pays par pays, pour un plan d’étude post-AMM coordonné et une re-évaluation à 5 ans. Le prix serait donc un prix conditionnel. Gilles Bouvenot (Commission de la Transparence) a rappelé que la France n’avait rejeté aucun médicament orphelin jusqu’à présent.
La quatrième table-ronde portait sur le prix et les barrières d’entrée. Ségolène Aymé (Orphanet) a souligné la nécessité de travailler à tous les niveaux pour diminuer les coûts, donc les prix, et la nécessité que chacun fasse sa part d’effort, les académiques comme les industriels. Antoine Ferry a souligné les facteurs de surcoût liés aux très petites séries. Aïda Jolivet (CNAMTS) a affirmé que les maladies rares restaient une priorité au même titre que les maladies chroniques et qu’à l’avenir il y aurait une grande transparence des comptes. Noël Renaudin (CEPS) a tenu un langage ferme. La priorité est de traiter aussi bien les maladies rares que les autres maladies, pas d’en faire une priorité au dessus des autres maladies. Il y a pour lui deux catégories de produits : trois-quarts des produits sont à fort chiffre d’affaire (entre 50 et 200 Millions par an), les autres étant à chiffre d’affaire parfois très faible. A l’heure actuelle les médicaments pour les maladies rares coûteraient environ un milliard par an en France, chiffre en progression rapide d’une année sur l’autre. Le système n’est simplement pas viable à moyen terme. L’objectif est d’assurer aux entreprises qui se lancent dans ce secteur, une garantie de rentabilité. Noël Renaudin a redit qu’il souhaitait que la France reste le meilleur marché européen pour les industriels mais que cela passerait par des chiffres d'affaire globaux annuels pré-définis, c'est-à-dire limités à un maximum négocié d’emblée. Ces déclarations ont provoqué un vif débat, on s’en doute.

Le journal électronique en libre accès qui permet de publier les articles de revue générale sollicités par Orphanet, vient de recevoir son nouveau facteur d’impact qui fait un bond considérable en un an. De 3,14, il passe à 5,825, montrant une fois de plus l’intérêt scientifique et médical des maladies rares. On peut espérer que ce facteur d’impact permettra de décider plus facilement les meilleurs experts mondiaux à écrire pour Orphanet !

L’Institut de Myologie recrute des patients et des sujets sains pour faire avancer sa recherche clinique : en janvier dernier à commencé l’essai ULENAP (Upper Limb Evaluation in Non Ambulatory Patients), visant à évaluer les patients non ambulatoires atteints de maladies neuromusculaires. Actuellement les chercheurs ont encore besoin de recruter des patients (DMD, SMA et autres maladies neuromusculaires) ainsi que des témoins sains. L’enjeu est de terminer cet essai en 2011, afin de disposer d’outils d’évaluation fiables pour commencer des essais de thérapie génique par saut d’exon (pour la dystrophie musculaire de Duchenne) en 2012.

Ségolène Aymé et Laurent Alexandre ont participé à un débat sur les tests génétiques diffusé sur http://www.universcience.tv , dans le cadre de l’émission "Le débat et vice-versa" qui met en présence des experts d’opinion différente, voir divergente. La vidéo du débat est accessible du 25 juin au 2 juillet. Universcience est un nouvel établissement public de diffusion de la culture scientifique et technique, né de l'union des compétences de la Cité des sciences et de l'industrie et du Palais de la découverte.

Depuis quelques années, le nombre de greffes allogéniques de sang de cordon ombilical (aussi appelé sang placentaire) augmente régulièrement. Le sang de cordon est caractérisé par sa richesse en cellules souches hématopoïétiques (CSH), ce qui en fait une alternative de choix aux greffes de moelle osseuse. De plus la compatibilité des systèmes HLA entre donneur et receveur est moins contraignante pour une greffe de sang de cordon que pour une greffe de moelle osseuse. Ces greffes de CSH doivent être pratiquées selon les règles strictes établies par la FACT/Netcord (Foundation for the Accrediation of Cellular Therapy/Netcord) et la WMDA (World Marrow Donor Association).
Constatant cet espoir thérapeutique, engendré et entretenu par des découvertes scientifiques bien réelles, certaines sociétés se sont engouffrées dans un créneau commercial que dénoncent l’Agence de Biomédecine et les sociétés savantes, et qui, en France, est tout simplement… illégal ! Il s’agit de sociétés proposant, moyennant finance (environ 2000 euros), de conserver le sang placentaire de nouveau-nés dans la perspective d’une éventuelle utilisation thérapeutique future par le moyen d’une greffe autologue. Face à cette situation, deux postures : celle des sociétés savantes telles que la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TP) dont le président, Pr Noël Milpied, assure que « l’utilisation de sang placentaire autologue est un pari sur l’avenir qui n’est pas validé par les connaissances actuelles en matière médicale. Pour traiter une maladie cancéreuse ou génétique les autogreffes sont inutiles puisque les gènes ou les cellules responsables de la maladie se trouvent déjà dans les cellules du sang de cordon dès la naissance ; il faut donc faire appel à un donneur externe ». La seconde posture est encore plus catégorique : en France la conservation et l’exportation de sang placentaire à usage exclusivement autologue est formellement interdite, et seuls les établissements autorisés par l’AFSAPPS, après avis de l’Agence de Biomédecine ont le droit de préparer, conserver, distribuer ce type de matériel biologique.

Une proposition de directive qui avait été déposée fin 2008 pour améliorer le don d’organe et la transplantation sur le territoire européen, a été adoptée le 19 mai dernier par le Parlement Européen et attend désormais une validation par le Conseil des Ministres. Il s’agit de fixer des standards en termes de qualité et de sécurité pour les transplantations, et ainsi de niveler les pratiques entre tous les pays de l’UE. La directive devrait entrer en vigueur avant la fin 2010, et elle prévoit un délai de deux ans pour que tous les états membres l’intègrent dans leur législation.
Concrètement, chaque pays devra désigner une structure nationale ayant autorité pour faire respecter les standards de qualité et de sécurité (maîtrise des techniques, suivi des patients, collecte des organes…). Cette structure devra aussi désigner des centres de transplantation compétents et gérer les échanges d’organes avec d’autres pays membres ou avec des pays tiers. La directive rappelle que tout don doit être volontaire et qu’il ne peut pas être rémunéré, le donneur ne pouvant tout au plus que toucher une indemnité, ce qui devrait aider à lutter contre les réseaux de trafics d’organes. Enfin les membres du Parlement ont recommandé la création d’une base de données paneuropéenne pour recenser l’ensemble des donneurs potentiels, des organes disponibles ou attendus, des receveurs en attentes…
Actuellement, plus de 50 000 patients sont en attentes d’une transplantation, dont beaucoup de malades atteints de maladie rare.

Le nombre d’essais cliniques recrutant des patients dans des pays ne faisant pas partie de l’UE, ou de l’espace économique européen, est suffisamment important pour que l’EMA se penche sur la question de leur réglementation. Si les produits doivent obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne alors même que les essais cliniques ont été réalisés dans des pays tiers (hors UE ou CEE), l’EMA veut pouvoir s’assurer que les promoteurs de ces essais ont respecté les règles éthiques et les bonnes pratiques cliniques qui sont en vigueur dans nos pays. Un second aspect éthique se pose en termes de bénéfice pour des populations n’ayant que peu ou pas accès aux traitements, et qui auraient participé à la mise au point des dits traitements. Il est évident que ces questions sont particulièrement pertinentes dans le cadre des maladies rares, le faible nombre de patients poussant fréquemment les promoteurs à recruter dans de nombreux pays pour obtenir une cohorte suffisamment grande.
L’ensemble de ces questions sont abordées dans un document de travail que l’EMA a ouvert pour consultation jusqu’au 30 septembre 2010, date jusqu’à laquelle vous pouvez soumettre vos commentaires et réflexions sur ces sujets.
Consulter le document de travail sur la participation de pays tiers aux essais cliniques

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Dans cet article, Désir et coll. décrivent des patients issus de deux familles consanguines, souffrant de symptômes oculaires (mégalocornée, vue diminuée associée à un cristallin petit, rond et luxé et à une myopie) et présentant un palais ogival. Dans les deux familles, les enfants plus âgés présentent certains signes squelettiques caractéristiques du syndrome de Marfan. Ces manifestations ont été liées à des mutations trouvées à l’état homozygote chez les patients dont les parents sont sains. Les mutations provoquent un déficit en LTBP2 (Latent TGF-bêta Binding Protein 2), une protéine de la matrice extracellulaire de la même famille que les fibrillines.

La protéine STXBP1 (SynTaXin Binding Protein 1) est responsable d’une encéphalopathie épileptique infantile précoce, maladie incluant les signes du syndrome de West. Dans cet article, Saitsu et coll. rapportent le cas de trois enfants chez qui s'est déclaré précocement un syndrome de West ainsi qu’une quadriplégie spastique et un retard du développement. Ces enfants présentent aussi une hypomyélination cérébrale sévère. Parmi eux, un seul est déficient en STXBP1 et SPTAN1 (Spectrin Alpha-II), et deux portent des mutations ponctuelles, en phase, du gène SPTAN1. Des analyses biochimiques ont permis aux auteurs de montrer l’effet dominant négatif de ces mutations ponctuelles en phase, la spectrine mutée provoquant son agrégation avec d’autres spectrines partenaires. Un criblage du gène SPTAN1 chez six autres patients présentant les signes du syndrome de West et une hypomyélination cérébrale n’a pas mis en évidence de mutations de ce gène, ce qui suggère une hétérogénéité génétique de ce nouveau syndrome.

Les anomalies de glycosylation du dystroglycane provoquent fréquemment les signes observés dans le cadre de maladies neuromusculaires causées par la mutation de divers gènes, mais jusqu’alors personne n’avait encore décrit les conséquences d’une mutation directe du dystroglycane. Dans cet article, Frost et coll. rapportent le cas d’une patiente présentant une délétion hétérozygote de novo de 2Mb recouvrant le gène DAG1, codant pour cette protéine. La patiente souffre d’une myopathie légère, d’une hypotonie faciale, d’une dyspraxie orale et motrice et d’anomalies de la matière blanche. L’ensemble de ces signes est en fait un sous-ensemble de la maladie de Santavuori ou du syndrome de Warker–Warburg, des maladies dans lesquels on observe des anomalies de glycosylation du dystroglycane.

Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HH) est caractérisé par l’association d’une hypoplasie cérébelleuse, d’une microcéphalie, d’un déficit immunitaire causé par une insuffisance médullaire et une pancytopénie progressive, et d’un retard de croissance intra-utérine. Ce syndrome, comme la dyskératose congénitale, est causé par un défaut de l’activité télomérase : les télomères des cellules souches se raccourcissent anormalement et les cellules entrent alors dans des voies de mort cellulaire au lieu de continuer à se multiplier. Dans cette étude, Touzot et coll. montrent, chez une patiente, que le gène SNM1B peut être impliqué dans le syndrome HH. A cause de la mutation décrite, la protéine Apollo/SNM1B est privée d’un domaine de liaison à la protéine TRF2, elle-même impliquée dans le complexe protégeant l’extrémité des chromosomes et régulant l’activité télomérase.

Le syndrome urofacial – ou syndrome d'Ochoa – est caractérisé par l'association d'un dysfonctionnement sévère de la vidange vésicale et d'une expression faciale caractéristique. Une zone en position 10q24 avait été délimitée à la fin des années 90, comme étant associée à la maladie dans les familles de patients, mais ce n’est qu’aujourd’hui que Pang et coll. ont identifié un gène, dont des mutations sont responsables de la maladie : le gène HPSE2, codant pour l’héparanase 2. De manière concomitante, Daly et coll. ont aussi publié la mise en cause de ce gène dans le syndrome urofacial, mais ils précisent qu’ils n’ont détecté aucune mutation du gène HPSE2 chez 4 patients de leur étude, suggérant que la maladie puisse être génétiquement hétérogène. Un autre résultat de cette seconde étude montre que l’héparanase 2 est normalement exprimée dans le système nerveux central du fœtus et de l’adulte, ainsi que dans les muscles lisses de la vessie.

Le syndrome de Sensenbrenner est caractérisé par l'association d'une dolichocéphalie (avec ou sans fermeture de la suture sagittale), de cheveux fins, clairsemés et à pousse lente, d'épicanthus, d'hypo ou microdontie, de brachydactylie et de thorax étroit. La plupart des cas sont sporadiques, mais certains cas familiaux ont été rapportés, et suggèrent une hérédité autosomique récessive. Dans cet article Walczak-Sztulpa et coll. montrent que ce syndrome est une ciliopathie, causée par des mutations faux-sens du gène IFT122, codant pour une protéine impliquée dans le transport intraflagellaire. Ce mécanisme assure non seulement la construction et l’entretien de la structure ciliaire, mais rend aussi possible une grande partie de la signalisation moléculaire ayant lieu dans ce compartiment. Les auteurs notent qu’une partie des patients de leur cohorte ne portent pas de mutation dans ce gène, et qu’il existe donc un, ou plusieurs autres déterminants génétiques pour cette maladie – comme pour toutes les ciliopathies.

Un lymphœdème est causé par l’accumulation anormale de liquide lymphatique dans les espaces interstitiels, notamment dans le tissu sous-cutané, menant à l’augmentation chronique du volume d’un membre. La majeure partie des cas est constituée des lymphœdèmes secondaires, causés par un traumatisme, un traitement ou une infection, mais il arrive que ce trouble survienne spontanément, sous une forme primaire congénitale, précoce (jusqu’à 35 ans) ou tardive. Ferrel et coll. ont mis en évidence l’implication du gène GJC2, codant pour la connexine 47, une protéine des jonctions « gap » entre cellules endothéliales. Leur approche s’est basée sur une comparaison des gènes exprimés spécifiquement dans les cellules endothéliales sanguines ou lymphatiques, mettant en évidence que le gène GJC2 n’est exprimé que dans ces dernières. Plusieurs mutations faux-sens ont été rapportées, chez différents patients issus de plusieurs familles, ainsi que des variants génétiques du gène qui ne causent aucune manifestation lymphatique. Les auteurs rapportent aussi une pénétrance incomplète de la maladie dans certaines familles, ainsi que l’absence de symptômes lorsque la protéine est tronquée dès l’acide aminé 30 ou 44.

Les cardiopathies congénitales sont une cause majeure de mortalité périnatale. Dans cette étude, Thienpont et coll. ont relevé les loci touchés par des réarrangements chromosomiques dans des cas de cardiopathie congénitale. Ils mettent ainsi en évidence l’implication du gène TAB2, positionné au niveau des cassures chromosomiques d’une translocation retrouvée chez trois malades, et muté chez deux autres patients.

Le syndrome du QT long congénital (SQTL) est une maladie cardiaque héréditaire caractérisée, sur l'ECG de surface, par un allongement de l'intervalle QT et par un risque élevé d'arythmies potentiellement mortelles. Cette anomalie cardiaque est due à un allongement de la durée du potentiel d’action, résultant du dysfonctionnement de certains canaux ioniques. En effet de nombreux gènes, codant pour des canaux ioniques, ont déjà été identifiés comme étant responsable de 60 à 70% des cas de SQTL. Dans cet article, Yang et coll. ont identifié une mutation faux-sens du gène KCNJ5, codant pour la protéine Kir3.4, qui ségrége avec la maladie au sein d’une grande famille chinoise (49 membres étudiés sur 4 générations). Cette protéine est une sous-unité d’un canal potassique à courant entrant rectifiant couplé à une protéine G, et inclut donc, pour la première fois, ce type de courant dans l’étiologie du SQTL.

Le syndrome de Rubinstein-Taybi est caractérisé par des anomalies congénitales (microcéphalie, faciès caractéristique, pouces et hallux larges, retard de croissance), un déficit intellectuel et un comportement atypique. Ce syndrome à transmission autosomique dominante est causé par des mutations ou délétions de deux gènes, CREBBP (environ 50% des cas) ou EP300 (environ 5%). Dans cet article, Gervasini et coll. tentent d’associer des anomalies génétiques aux phénotypes de 26 patients diagnostiqués avec le syndrome de Rubinstein-Taybi ou présentant un phénotype « Rubinstein-Taybi – like ». Pour ce faire, les auteurs ont choisi une approche d‘hybridation génomique comparée sur puce, et ont mis en évidence chez 7 patients (sur 26) des déséquilibres génomiques qui sont absents des banques de polymorphismes du nombre de copies.

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est une prolifération lymphocytaire B caractérisée par l'accumulation de cellules monoclonales dans la moelle osseuse et dans les tissus lymphoïdes périphériques, et associée à la production d'immunoglobulines (IgM) sériques monoclonales. Dans cette étude, Royer et coll. ont voulu renseigner l’éventuelle implication de facteurs génétiques et environnementaux dans l’apparition de la maladie dans les familles. Les auteurs ont aussi pris en compte la présence, ou non, d’autres maladies de cellules B dans ces familles. Leurs résultats montrent que les facteurs génétiques et environnementaux semblent être en mesure d’influencer le développement de la maladie dans les familles.

La dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA) est une cardiomyopathie caractérisée par des arythmies ventriculaires pouvant mettre en jeu le pronostic vital. C’est notamment une cause majeure de mort subite chez les jeunes et les athlètes. La pathologie se caractérise par une dystrophie du ventricule droit due à un remplacement des cellules musculaires par des cellules fibro-adipeuses. La maladie, à transmission autosomique dominante, peut être causée par la mutation de divers gènes, et notamment de gènes codant pour des protéines du desmosome. De Bortoli et coll. ont recherché les mutations du gène DSC2 (desmocolline 2) dans une cohorte de 112 patients. Parmi eux, 5 présentait une modification induisant un décalage du cadre de lecture pour l’isoforme a de la protéine (DSC2a), une modification qui avait déjà été décrite comme une mutation causant la DVDA. Dans ce travail, les auteurs mettent en avant trois arguments pour relativiser le rôle causal de cette variation : tout d’abord quatre des cinq patients présentant cette variation présentent aussi une ou deux mutations dans d’autres gènes causaux, ensuite la variation a été retrouvé chez 6 personnes saines parmi 400 testées, et enfin l’isoforme a, seul touché par la modification, est sous-exprimé dans le cœur où l’isoforme b est prédominant.

La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie chronique d'origine autoimmune, responsable d'une cholestase lentement progressive, touchant les canalicules biliaires, et qui est susceptible de provoquer une insuffisance hépatique terminale. Dans 90% des cas les patients sont des femmes, et le diagnostic est en général posé entre 50 et 70 ans. Guañabens et coll. ont étudié ici les relations entre l’ostéoporose, le degré d’atteinte du foie et l’occurrence de fractures, ainsi que leur type (vertébrale, non-vertébrale ou non spécifiée). Les auteurs ont établi, avec ce travail, un niveau seuil de sévérité des dommages au foie et de faible densité osseuse, à partir duquel il leur semble important de suivre et de traiter les patientes pour prévenir les fractures.

Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est une ciliopathie entraînant une atteinte multiviscérale. Le syndrome à transmission autosomique récessive peut être causé par de nombreuses mutations, touchant 14 gènes. Dans ce travail, Zaghloul et coll. ont réalisé des tests in vitro et in vivo (chez le poisson-zèbre) afin de déterminer les conséquences fonctionnelles de l’expression de 125 allèles des 14 gènes BBS. Leurs résultats montrent qu’une grande partie des mutations ont un effet dominant-négatif, et que de nombreuses mutations assez communes, considérées comme bénignes sont en fait capables de perturber le fonctionnement des protéines et peuvent surtout avoir un effet synergique avec d’autres mutations plus rares. Cette étude montre bien l’importance de prendre en considération l’environnement génétique des gènes causaux pour mieux appréhender les conséquences cliniques de leurs mutations.

La maladie de Willebrand de type 2A est caractérisée par un syndrome hémorragique dû à une diminution de l'affinité du facteur Willebrand (VWF) pour les plaquettes et le sous-endothélium et par un déficit en multimères de haut poids moléculaire du VWF. Le sous-type IIE est caractérisé par une structure anormale des oligomères du VWF et une transmission dominante de la maladie. Dans cet article, Schneppenheim et coll. se sont penchés sur les relations génotype/phénotype de 57 patients issus de 38 familles pour lesquelles le profil des multimères de VWF semble orienter le diagnostic vers le sous-type 2A/IIE. Les auteurs ont mis à jour 22 mutations, dont 17 nouvelles, localisées dans le domaine D3 du VWF. Des analyses biochimiques permettent aux auteurs de proposer le regroupement de ces mutations, et du phénotype associé, en un sous-type distinct de la maladie.

La maladie de Legg-Calvé-Perthes (LCP) est une nécrose aseptique du noyau ossifié de la tête fémorale. Hailer et coll. ont établi dans cette étude que les patients atteints de la maladie de LCP sont exposés à un risque de maladies cardiovasculaires et de maladies du sang plus important que la population générale. L’étude a été menée sur 3141 patients issus d’un registre suédois et 15595 sujets sains.

Le rhabdomyosarcome est une tumeur maligne des tissus mous qui se développe à partir des cellules musculaires striées. Il s'agit de la tumeur la plus fréquente chez les enfants et les adolescents. Un enjeu capital du traitement de ces tumeurs est d’améliorer l’efficacité des molécules thérapeutiques existantes, et de réduire les effets secondaires liés à l’action de la thérapie sur les cellules non-tumorales. Hajdin et coll. proposent ici une approche dans laquelle un couple peptide – protéine réceptrice permet de délivrer directement la molécule thérapeutique, la doxorubicine, aux cellules tumorales : par le criblage d’une banque de peptides biologiques et synthétiques, les auteurs ont en effet montré l’affinité spécifique d’un des peptides testés pour la furine, protéine transmembranaire sur-exprimée par les rhabdomyosarcomes. Le couplage du médicament au peptide en question permet donc une action pharmacologique mieux ciblée sur les cellules tumorales. Dans les souris modèles utilisées pour cette étude l’efficacité de cette solution est augmentée d’un facteur deux par rapport à l’utilisation de la doxorubicine seule. Les auteurs concluent que les pro-protéines de la famille des convertases transmembranaires, dont fait partie la furine, sont des cibles intéressantes à exploiter pour le traitement du rhabdomyosarcome et d’autres tumeurs solides.

L'érythrodermie congénitale ichtyosiforme sèche est une variété très rare d'ichtyose marquée le plus souvent dès la naissance par un tableau clinique de bébé collodion ; par la suite, après desquamation de la pellicule collodionnée, la peau reste plus ou moins érythémateuse et couverte de squames de couleur et de taille variables. Dans cet article, O’Shaughnessy et coll. ont mis au point un modèle cellulaire reproduisant les signes de la maladie grâce à l’extinction par ARNi du gène codant pour la transglutaminase-1, dans une culture de kératinocytes de rat. Les auteurs ont tout d’abord montré que dans la culture, comme chez les patients, l’interleukine-1 alpha (IL-1A) est sur-exprimée, et que l’ajout de cette cytokine dans la culture suffit à déclencher les signes de la maladie. Ils ont alors pu mettre en évidence qu’un antagoniste du récepteur à l’IL-1 était capable de faire réduire l’hyperkératose de manière dose-dépendante.

La maladie de Gaucher est une affection due à un déficit en une enzyme lysosomale, la glucocérébrosidase (GCase). Les symptômes sont causés par l’accumulation lysosomale du substrat de la GCase, la glucosylcéramide, dans de nombreux tissus. Le type 1 de la maladie de Gaucher est défini par l'absence d'atteinte neurologique spécifique. Depuis plusieurs années, des stratégies d’enzymothérapie substitutive sont mises au point, et certaines enzymes humaines recombinantes sont produites et utilisée en traitement. Dans cet article, Xu et coll. comparent deux enzymes recombinantes : l’Imiglucerase et la Velaglucerase. Ces deux enzymes diffèrent simplement par leur mode de production (par des cellules CHO ou par des cellules d’une lignée de fibrosarcome humain), par le niveau de glycosylation post-traductionnel, et au niveau d’un acide aminé de la séquence protéique. Leurs expériences ont porté tant sur les caractéristiques biochimiques de l’une et l’autre des enzymes, sur des aspects strictement pharmacologiques, et, bien-sûr, sur leur efficacité thérapeutique. Il en résulte qu’aucune différence majeure n’a été relevée entre les deux protéines, et que ce modèle murin pourrait être utilisé pour orienter et calibrer des essais cliniques.

L'hémophilie B est une forme d'hémophilie caractérisée par un déficit en facteur IX (FIX) entraînant des hémorragies prolongées spontanées ou provoquées. De nombreux patients présentent aussi des atteintes au foie, et dans ces cas là, les stratégies de transfert de gène au moyen de virus à ADN sont préférentiellement ciblées vers le tissu musculaire squelettique, malheureusement moins efficace que le foie pour la production de FIX. Dans cet article, Arruda et coll. présentent, sur un modèle canin d’hémophilie B sévère, une technique d’extravasation transvenulaire au niveau de l’aine, visant à transférer le gène au tissu musculaire squelettique. Ils montrent alors que l’expression du gène est dix fois supérieure à celle obtenue par administration intramusculaire directe du vecteur. Il est à noter que l’intervention non invasive est réalisée sous traitement immunosuppresseur passager, permettant d’empêcher la production d’anticorps dirigés contre le produit du transgène.

L’achromatopsie est une maladie rétinienne touchant les cônes et empêchant donc la vision des couleurs et perturbant drastiquement la vision diurne. Plusieurs gènes ont été identifiés pour cette maladie, et tous sont impliqués dans la phototransduction du signal dans les cônes. Komáromy et coll. rapportent ici les résultats obtenus par le transfert du gène CNGB3 sous le contrôle d’un promoteur humain de l’opsine des cônes rouges, au moyen d’un vecteur viral à ADN (AAV5). L’administration directe, dans la rétine, du vecteur a permis, dans deux modèles canins de la maladie, de restaurer efficacement et à long terme la fonction des cônes, et donc la vision diurne des chiens.

Les phéochromocytomes et paragangliomes sécrétants sont des tumeurs sécrétant des catécholamines qui peuvent se développer au niveau de la médullosurrénale (phéochromocytomes) ou à partir des cellules chromaffines extra-surrénaliennes (paragangliomes secrétants). Fottner et coll. comparent dans ce travail l’efficacité et la sensibilité de deux techniques pour détecter les lésions de 30 patients. D’une manière générale la tomographie à émission de positrons s’est avérée plus sensible et spécifique que la scintigraphie. Les auteurs associent la faible capacité diagnostique de la scintigraphie à une faible expression du transporteur vésiculaire de monoamine.

L'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC) également appelé déficit gonadotrope, est défini par des taux plasmatiques bas des stéroïdes sexuels associés à des taux bas des hormones folliculostimulante (FSH) et lutéïnisante (LH). L’HH peut parfois être confondu avec un retard de puberté. Grinpson et coll. ont montré qu’un apport constant de GnRH par perfusion, suivi du dosage précis de la FSH et de la LH, permet un diagnostic plus sûr que le dosage suite à un stimulus aigu de GnRH, habituellement pratiqué.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaires progressives dues à une dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques. Elle est causée par le déficit complet de la dystrophine, une protéine sub-sarcolémique. Divers approches sont envisagées pour faire exprimer une dystrophine fonctionnelle dans le tissu musculaire, l’une d’elle est l’utilisation de la gentamicine comme agent permettant de passer outre un codon stop survenant dans la séquence de la protéine suite à une mutation non-sens. Dans cet article, Malik et coll. rapportent les résultats obtenus dans plusieurs cohortes de patients subissant un traitement court (14 jours) ou long (6 mois) à la gentamicine dosée à 7,5 mg/kg. Les auteurs montrent que ce faible dosage scrupuleusement maîtrisé ne provoque aucune réaction auditive indésirable. La quantification de la dystrophine dans les biopsies a montré que trois patients sur douze ont vu une augmentation ayant potentiellement un effet thérapeutique, allant de 13 à 15,4% de la normale. Malgré ces résultats encourageants, l’avantage clinique est encore très faible en termes d’efficacité musculaire, les auteurs posent donc la question d’une amélioration de l’effet avec un ajustement du dosage de la gentamicine. L’importance du suivi de la réponse immunitaire T est aussi mise en évidence par cette étude.

Le carcinome spinocellulaire de la tête et du cou (CSTC) une maladie confinée à la tumeur primaire et aux ganglions de la zone proche. Généralement le diagnostic est réalisé avant l’apparition de métastase, et la radiothérapie est alors (si la chirurgie n’est pas envisageable) le traitement de choix. L’enjeu est alors de traiter la tumeur le plus rapidement possible, pour limiter la prolifération de cellules souches tumorales. Dans cet article, Overgaard et coll. rapportent les résultats d’une étude randomisée multicentrique réalisée par l’Agence Internationale de l’Energie Atomique, visant à évaluer le bénéfice d’une accélération du fractionnement de la radiothérapie dans les pays en voie de développement où l’on recense plus de 70% des cas de CSTC. Les patients recrutés ont donc subi un traitement de 5 (traditionnel) ou de 6 (accéléré) fractions par semaine pendant une quarantaine de jours environ. Les auteurs concluent que le traitement accéléré apporte un bénéfice significatif et pourrait être recommandé dans les pays en voie de développement étant donné qu’il ne nécessite pas de ressources supplémentaires.

Jentkins et coll. rapportent les résultats d’une analyse de la base de données de l’EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) sur le rôle tératogène des anti-épileptiques. Leurs conclusions montrent que l’exposition de la mère à l’acide valproïque pendant le premier trimestre de grossesse augmente significativement le risque pour 6 malformations congénitales parmi les 14 malformations prises en compte dans l’étude.

Le syndrome d'hypoplasie du cœur gauche (SHCG) désigne une anomalie de développement des structures gauches du cœur, obstruant la circulation sanguine dans les vaisseaux issus du ventricule gauche. Deux pontages peuvent être réalisés dans le cadre de l’opération chirurgicale mise au point par le Dr Norwood : un pontage « Blalock-Taussig modifié » (MBT) ou un pontage ventricule droit – artère pulmonaire (RVPA), qui requiert une ventriculectomie. Dans cet article, Ohye et coll. rapportent les résultats d’un essai clinique réalisé sur près de 550 enfants, visant à comparer les deux méthodes de pontage. Lors de cet essai, 275 enfants ont subi un pontage MBT et 274 un pontage RVPA. Les résultats montrent que la seconde méthode de pontage offre un meilleur résultat à court terme, puisque la survie sans transplantation, douze mois après l’opération, est meilleure après un pontage RVPA. Cependant au-delà de cette échéance, les résultats ne présentent plus de différences significatives entre les deux méthodes.

Le terme d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) désigne l'ensemble des atteintes inflammatoires articulaires sans cause reconnue, débutant avant l'âge de 16 ans et de durée supérieure à 6 semaines. Le méthotrexate est le traitement de seconde ligne de référence pour cette maladie, et la concentration intracellulaire des polyglutamates du méthotrexate (MTXGlu) semble être un indicateur pertinent de l’issue du traitement. Cependant cette concentration varie beaucoup d’un patient à l’autre, et Becker et coll. montrent, grâce à cette étude, que la variation est en partie due au mode d’administration du méthotrexate, par voie orale ou sous-cutanée. Les résultats montrent aussi que les différents types de polyglutamates du méthotrexate s’accumulent différemment dans les cellules selon le mode d’administration du médicament.

L'acromégalie est une maladie acquise liée à une sécrétion excessive d'hormone de croissance (GH). Dans la majeure partie des cas, cette hypersécrétion est due à un adénome hypophysaire. Environ 90% des tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH expriment des récepteurs à la somatostatine de type 2 et 5 (sst2 et sst5), dont l’activation a pour effet de diminuer la sécrétion de GH. Dans cette étude, Petersenn et coll. rapportent les résultats obtenus lors d’un essai clinique visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du pasireotide, un analogue de la somatostatine ayant une bonne affinité pour les récepteurs sst2 et sst5, contrairement à d’autres analogues, comme l’octreotide, qui n’a une bonne affinité que pour les récepteurs sst2. L’essai clinique de phase 2 était ouvert, randomisé, croisé et multicentrique. Les patients enrôlés ont tous subi en premier lieu un traitement à l’octreotide, suivi par trois sessions de traitement au pasireotide, dosé différemment pour chaque session (200, 400 ou 600 µg par injection). L’ordre des sessions était différent pour chaque groupe de patients, si bien que sur l’ensemble de l’essai chaque combinaison a été expérimentée. Les résultats montrent que le pasireotide a été bien toléré par les patients, et que les tumeurs ont perdu plus de 20% de leur volume chez 39% des patients. Des études comportant plus de patients, et menées sur des périodes plus longues sont en cours.

La pycnodysostose est une maladie génétique lysosomale caractérisée par une ostéosclérose du squelette, une petite taille et une fragilité osseuse. Rothenbühler et coll. ont mené une étude pilote sur trois enfants portant une mutation du gène CTSK et diagnostiqué pour cette maladie. Les trois patients ont reçu chacun une concentration d’hormone de croissance (GH) pendant 12, 6,5 et 5 ans. Pour comparaison, les auteurs ont aussi traité des patients souffrant de petite taille idiopathique avec une dose fixe de GH pendant 5,4 ans en moyenne. A l’issu des traitements, les trois enfants avaient atteint une taille quasi normale, et les disproportions caractéristiques de la pycnodysostose étaient presque corrigées.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est le syndrome myéloprolifératif le plus fréquent, représentant 15 à 20% de tous les cas de leucémie. Deux articles ont récemment été publiés dans le « New England Journal of Medicine », pour faire état de deux essais cliniques évaluant l’efficacité et la sécurité de deux produits, en comparaison, dans les deux cas, avec l’imatinib. Saglio et coll. ont mené un essai ouvert randomisé multicentrique de phase 3 et montrent que le nilotinib semble plus efficace que l’imatinib chez les patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique. Parallèlement, Kantarjian et coll. rapportent un essai comparant l’efficacité du dasatinib à celle de l’imatinib. Encore une fois il semblerait que le premier soit plus efficace que le second, comme le montrent les résultats à 12 mois.

La Fondation Line Pomaret Delalande, fondation abritée par la Fondation pour la Recherche Médicale, a été créée pour encourager la recherche sur les maladies rares. Ce prix doit permettre à un étudiant de réaliser une thèse de sciences, en finançant les deux premières années de cette thèse. Une attention particulière sera accordée à des projets portant sur la physiopathologie et/ou le traitement d’une maladie rare.

Comme tous les ans au mois de juin, la Fondation Courtin octroie deux types de subventions : une aide aux études doctorales, sous la forme d’un CDD de trois ans, et des crédits sur programme, attribués à des laboratoires publics pour un à deux ans maximum.

Directrice de recherche à l’Inserm animant une équipe de l’Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, Naomi Taylor a accepté d’assurer la présidence de ce 6ème conseil scientifique de l’Association Française contre les Myopathies. La première réunion de ce conseil à eu lieu le 25 juin dernier, dans le cadre des Journées des Familles organisées les 25 – 26 juin au Parc Floral de Paris.
Le Conseil Scientifique est un organe de conseil et de proposition dont le rôle est de rendre un avis – scientifique – au CA, sur les projets soumis à l’association, mais aussi de proposer des thèmes de recherche à explorer. Ce conseil, existant depuis 1981, émet donc des avis a priori sur les projets à venir, mais a aussi le devoir d’évaluer a posteriori la qualité scientifique des projets qui ont été soutenus.
Cette année le budget de l’AFM alloué à la recherche s’élève à 73 millions d’euros ; une somme importante que la centaine de membres du conseil, assistés de plus de 5000 experts extérieurs, vont tenter d’investir au mieux dans les projets les plus prometteurs pour le développement de biothérapies, pour lutter contre les maladies rares.

Le journal édite le rapport de cette rencontre qui s’est tenu en juin 2009 à Berne, Suisse, et qui rassemblait les chercheurs autour du sujet « De la signalisation cellulaire aux nouveaux concepts thérapeutiques ».

Le « Journal of Investigative Dermatology » publie une revue couvrant l’ensemble des stratégies envisagées pour le développement de traitements, à visée curative ou non. La revue fait aussi un point sur le rôle capital des associations de malades dans le processus de recherche.

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