Orphanews: bulletin du 17 décembre 2009-Page1

Le portail Orphanet propose, au-delà de l’information scientifique et médicale sur les maladies rares, un annuaire des services offerts qui rassemble des informations sur les consultations spécialisées, les laboratoires de diagnostic, les projets de recherche, les essais cliniques en cours, les associations de malades ; tout ceci dans 36 pays européens. Il va sans dire que la pertinence d’Orphanet pour le domaine des maladies rares repose en grande partie sur la mise à jour régulière de ses informations.
Comme chaque année, tous les professionnels répertoriés ont été invités par courriel à accéder à leur fiche en ligne, et à modifier ou supprimer les informations à leur sujet. Chaque professionnel a été contacté une première fois, puis deux rappels ont suivi en cas de non-réponse. La procédure de mise à jour a été lancée en mars.
Après analyse des résultats, il est désormais possible de saluer l’efficacité de l’Italie, où les professionnels contactés ont été près de 91% à participer à la mise à jour de leurs données… et de décerner un bonnet d’âne à la France ! En effet, seuls 46% des professionnels contactés dans l’hexagone ont répondu à ce jour.
Les repentis qui souhaiteraient s’amender en mettant à jour leurs données peuvent toujours le faire, si possible dans les plus brefs délais.

Sans la contribution de tous, Orphanet ne peut être à jour, or le répertoire des services est utilisé quotidiennement par plusieurs milliers de personnes.

C’est avec une fierté non dénuée de malice que nous annonçons qu’Orphanet est bien présent dans le Plan stratégique de l’INSERM. En effet, le document qui vient d’être publié comprend un paragraphe sur les maladies rares, et cite Orphanet. Ouf !
Lire le Plan stratégique de l’INSERM

Patient registries in Europe
Ce document, uniquement disponible en anglais, présente les registres de patients et les banques de données existant en Europe et dans les pays avoisinants, ouverts à la collaboration pour la recherche. Il ne peut être considéré comme exhaustif car la collecte de données dans ce domaine est un processus en cours. Cependant, il offre une liste de registres clés classés par pays, par type (régional, national, européen ou international) et par institution, ainsi qu’une liste des registres en réseau.

La captation vidéo de certaines sessions des Rencontres 2009 organisées par la Haute autorité de santé (HAS) les 10 et 11 décembre derniers seront disponibles sur le site Internet de l’organisation à partir du 23 décembre. Parmi les sessions diffusées, certaines sont pertinentes pour la communauté des maladies rares :
- Plénière 1 : Indépendance de l’expertise : vers une approche internationale ?
- Table ronde 8 : Comment promouvoir les revues de mortalité et morbidité ?
- Table ronde 10 : Indicateurs qualité HAS généralisés en établissements de santé : pourquoi et comment les utiliser ? Retours d’expériences
- Plénière 2 : Évaluation et qualité des soins : vers des normes européennes ?
- Table ronde 19 : Agences régionales de santé : quelles répercussions pour les acteurs régionaux en charge de la qualité et de l’évaluation médicale
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L’Agence néerlandaise pour la recherche scientifique a accordé à un consortium de centres médico-universitaires, d’instituts de recherche et d’universités la somme de 22,5 millions d’euros pour la création d’une infrastructure nationale de biobanques et de ressources biomoléculaires pour la recherche. La Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure Netherlands (BBMRI-NL) sera chargée de centraliser les matériaux et les données récoltés depuis de nombreuses années au niveau clinique, afin d’améliorer l’accès aux échantillons humains. Plus précisément, le consortium a pour objectif d’harmoniser les procédures par lesquelles les données sont décrites et stockées, de rendre l’information et les échantillons davantage accessibles à la recherche biomédicale, et de promouvoir ainsi des projets de recherche de grande ampleur, notamment en matière de recherche génétique. La confidentialité des données sera également assurée par des procédures globales.
Cette initiative s’inscrit dans une perspective européenne. En février 2008, la Commission a en effet lancé un plan pour la création d’un réseau commun de biobanques et de ressources biomoléculaires destiné à servir la recherche (BBMRI). On estime aujourd’hui que plus de cent biobanques sont dispersées à travers l’Europe, ce qui incite de nombreux experts à souhaiter que d’autres états membres suivent l’exemple des Pays-Bas et développent une structure nationale. Ce sujet est d’importance capitale pour la recherche sur les maladies rares et les médicaments orphelins, car celle-ci souffre par nature du petit nombre d’échantillons et de leur dispersion.

Le projet Health-e-Child/, soutenu en partie par le sixième programme cadre de la Commission Européenne (volet Technologies de l’Information et de la Communication), a pour mission de développer une plateforme de soins intégrée pour la pédiatrie européenne et d’y apporter des outils combinant les sources classiques et émergeantes de l’information biomédicale. Un tel objectif est de la plus haute importance pour le domaine des maladies rares puisque environ 80% d’entre elles touchent les enfants et qu’en général, les données les concernant sont dispersées.
Un des outils en cours de développement, le Case Reasoner, permet aux cliniciens de lancer une requête parmi des milliers de maladies, de traitements et de paramètres cliniques afin de trouver un cas similaire à celui de leur patient. Les paramètres de recherche acceptés par le Case Reasoner sont très variés : marqueurs génétiques, information clinique, et même de l’imagerie IRM ou CAT (computer assisted tomography). Selon un article paru sur le site Internet ICT Results, les résultats de la recherche sont alors montrés sous forme de cohortes de patients rendus anonymes, et classées selon leur niveau de similarité avec la requête. Les cliniciens peuvent alors consulter les données détaillées de ces patients, leurs diagnostics et le succès des différentes procédures qui ont été appliquées. Le système Health-e-child, hautement sécurisé et assurant l’anonymat des patients, relie pour l’instant entre elles des banques de données d’hôpitaux de Paris, de Genève, de Rome et de Londres. L’extension du réseau à 25 hôpitaux est envisagée.
Les chercheurs travaillent actuellement à la création d’outils pour trois maladies pédiatriques complexes dont les causes sont encore en partie inconnues : les maladies du cœur liées à une surcharge du ventricule droit, l’arthrite juvénile idiopathique et les tumeurs au cerveau de type gliome.
En dehors de la Commission Européenne, Health-e-child est soutenu par une quinzaine de partenaires, dont des partenaires industriels tels que Siemens, Maat G Knowledge et Lynkeus.

Le Comité Consultatif d’Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé (CCNE) vient de publier son 107ème avis consacré au diagnostic prénatal et au diagnostic pré-implantatoire, ainsi qu’aux autres approches techniques susceptibles d’être disponibles dans les années qui viennent. Cet avis est un socle sur lequel appuyer la révision des lois bioéthiques dans ce domaine.
Ce document doit être lu par tous les acteurs du secteur des maladies rares car c’est une somme didactique sur les pratiques de terrain et une analyse d’une grande finesse sur les tensions inévitables dans ce secteur.
En pratique le CCNE recommande de garder le cadre législatif actuel qui a fait ses preuves, de ne pas établir de liste des maladies rendant acceptable le diagnostic anténatal, et rappelle que la gravité de la situation prise en compte par les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal peut comprendre le retentissement familial de la maladie pour la fratrie et les couples. Il propose la levée de l’interdiction de la recherche de trisomie 21 lors d’un DPI réalisé pour une autre maladie génétique, sous réserve que ce second diagnostic ne mettent pas en difficulté le premier et que le couple le désire. Il demande cependant de ne pas étendre le diagnostic pré-implantatoire (DPI) aux fécondations in vitro (FIV) chez les couples sans antécédents de maladie génétique.
Des recommandations plus générales sont également formulées, telles que la nécessité de donner les moyens aux centres de DPI d’accueillir les demandes annuelles qui s’expriment, de veiller à promouvoir l’accueil et la prise en charge des enfants handicapés, ce qui contribuera à changer la perception du handicap, et enfin de soutenir la recherche sur les malformations et maladies génétiques et leur traitement.
L’avis conclut sur la nécessité de démocratiser le savoir génétique pour que les "consommateurs" potentiels de tests pangénomiques commerciaux soient des "consommateurs" avertis.
Un avis à lire absolument !

Lire l’avis du CCNE

Jaillard et col. rapportent ici le cas de deux patients, non apparentés, présentant un phénotype de type « pseudo-Angelman » et une microdélétion de novo en 2q23.1. Comme dans le syndrome d’Angelman, les patients souffrent d’épilepsie, de retard psychomoteur sévère, de troubles comportementaux, d’ataxie et de microcéphalie. Ils présentent toutefois des traits dysmorphiques caractéristiques et un électroencéphalogramme inhabituel.

Lehman et coll. décrivent le cas d’une patiente atteinte d’hypotonie, de troubles cognitifs, d’anomalies congénitales diverses et de surdité neurosensorielle. Comme chez un autre patient atteint de la même combinaison spécifique d’anomalies, les auteurs constatent la présence d’une microduplication dans la région 8q12. Ils font l’hypothèse d’une implication du gène CHD7, présent dans la région dupliquée.

Chez trois patients non apparentés atteints d’accès épileptiques ou fébriles, de retard psychomoteur sévère, d’hypotonie musculaire et d’anomalies variables, Engels et coll. ont découvert la présence de microdélétions de novo recoupant la région 5q14.3-q15, et incluant 5 gènes.

Une équipe turque décrit cette combinaison inédite de signes cliniques chez trois patients issus d’une famille consanguine. Ils suggèrent que ce nouveau syndrome est d’hérédité autosomique récessive.
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Une équipe suisse rapporte, chez deux patients apparentés mais non consanguins, l’existence d’une atrésie choanale combinée à la présence d’atrésies intestinales multiples. Même s’ils n’ont pas pu détecter d’anomalies génétiques en analysant le génome de ces patients, les auteurs suggèrent que ce syndrome est de transmission autosomique récessive.
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Kayserili et coll. décrivent un nouveau syndrome de dysostose fronto-faciale autosomique récessive chez deux familles turques. Ce syndrome est causé par une mutation non-sens du gène ALX4, qui occupe un rôle majeur dans le développement cranio-facial, cutané et pilaire chez l’homme.

Une équipe française vient de réussir le pari de recréer l’ensemble d’un épiderme à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Les scientifiques, qui ont publié leurs résultats dans la revue Lancet, ont mis au point un protocole qui leur permet de différencier de manière artificielle les cellules souches embryonnaires humaines en kératinocytes basaux. Ils montrent que ces kératinocytes basaux sont entièrement fonctionnels, c’est-à-dire qu’ils sont capables de reconstituer un épiderme pluristratifié. D’après les auteurs, cette technique pourrait être utilisée pour fournir un substitut de peau temporaire aux grands brûlés en attente d’une greffe autologue de la peau. Ce résultat prometteur a été obtenu par une équipe de très haut niveau soutenue efficacement par l’AFM grâce à l’argent du Téléthon.
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La thérapie génique repose aujourd’hui souvent sur le transfert d’un nouveau gène à des cellules de l’organisme. Les scientifiques utilisent pour cela des virus modifiés qui transmettent le gène souhaité aux cellules qu’ils infectent. Or le tropisme naturel de la plupart des vecteurs viraux les conduit à attaquer, au sein du système nerveux central, les neurones et les cellules épithéliales plutôt que les cellules gliales. Koerber et coll. ont mis au point une stratégie de diversification des vecteurs viraux classiques, ce qui leur a permis de développer de nouveaux variants possédant une affinité renforcée pour les cellules gliales. Ces avancées permettent d’envisager la mise au point de thérapies géniques spécifiques aux pathologies des cellules gliales, telles que maladie d’Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique.

Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) est le terme utilisé pour décrire un spectre de neuropathies post-infectieuses rares qui surviennent généralement chez des individus en bonne santé. Des cas de SGB ont également été rapportés après vaccination ou intervention chirurgicale. Le traitement de premier choix repose sur l’administration rapide d’immunoglobulines par voie intraveineuse (IgIV), mais tous les patients ne répondent pas aussi bien au traitement. Dans cet article, Kuitwaard et coll. montrent qu’il existe de fortes variations interindividuelles dans la pharmacocinétique des immunoglobulines (IgG) injectées, certains patients ne présentant qu’une faible augmentation de leur taux d’IgG sanguin suite au traitement. Selon les auteurs, de plus fortes doses devraient être administrées à ces patients.

Le syndrome de l’X-fragile est caractérisé par l’association de particularités physiques, comportementales et cognitives. Il est causé par une mutation (expansion d’une séquence CGG répétée plus de 200 fois) entraînant l’absence de transcription du gène FMR1, situé sur le chromosome X. La présence d’une prémutation du gène FMR1 (entre 55 et 200 répétitions de la séquence CGG) chez les hommes est déjà reconnue comme générant un risque supplémentaire de développer un syndrome de tremblement/ataxie. Ici, les auteurs montrent que les hommes porteurs de la prémutation (ici, de 70 à 200 CGG), âgés de 50 ans et plus, ont un risque 6 fois plus important d’être atteints de troubles cognitifs que les individus non porteurs.
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Dans cet article, Buysse et coll. dressent le bilan du caryotypage moléculaire du génome de 1001 patients. Ils font le constat que certaines variations, qui se sont révélées causales pour des maladies, étaient a priori considérées comme bénignes dans les paradigmes préexistants. C’est notamment le cas de variations héritées de parents en apparence non atteints par la maladie. A partir de leur expérience, les auteurs proposent donc un nouvel arbre de décision qui pourrait être utilisé pour l’interprétation des résultats de caryotypage moléculaire.

Les techniques de procréation assistée sont associées à une prévalence accrue d’erreurs de méthylation dans certaines régions soumises à empreinte parentale. Kobayashi et coll. montrent que sur 17 cas de méthylation anormale de l’ADN, sept (41%) proviennent d’une méthylation anormale retrouvée dans le sperme de pères atteints d’oligospermie.

La glycogénose de type II, ou maladie de Pompe, est une maladie de surcharge lysosomale qui se traduit notamment par une atteinte des muscles squelettiques et respiratoires de gravité variable à laquelle s’associe une cardiomyopathie hypertrophique dans la forme infantile. Une thérapie enzymatique substitutive, à l’alglucosidase alfa, a été mise au point et a obtenu en mars 2006 une autorisation de mise sur le marché européenne. Dans cet article, Chien et coll. rapportent les résultats d’un programme pilote de dépistage néonatal de la maladie à Taïwan qui a permis de diagnostiquer six cas de maladie de Pompe sur 206 088 naissances. Les auteurs insistent sur l’intérêt de ce dépistage, comparativement au diagnostic clinique de la maladie, pour le traitement précoce et l’amélioration du statut clinique des enfants atteints.

La pyruvate kinase (PK) catalyse la transformation du phosphoénol pyruvate en pyruvate couplée à la production d’ATP. C’est une des étapes les plus importantes dans la régulation de la glycolyse. Le déficit en PK érythrocytaire est une maladie à transmission autosomique récessive. Les patients présentent une anémie hémolytique chronique de gravité extrêmement variable (de l’hémolyse bien compensée à l’anémie dépendante des transfusions, voir l’anasarque foeto-placentaire). Une équipe espagnole a mis au point une thérapie génique qui a permis de restaurer la production de PK érythrocytaire et le profil sanguin de souris transgéniques atteintes par la maladie.
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L’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), également connue sous le nom de maladie de Machado-Joseph, est une dégénérescence spinocérébelleuse liée à la prolongation de la protéine ataxin-3 par une chaîne de glutamines. Dans cet article, une équipe américaine montre chez la drosophile que c’est le clivage intracellulaire de la protéine ataxin-3 prolongée qui est responsable de la perte des neurones. Ces résultats suggèrent que l’inhibition du clivage de la protéine mutante permettrait de ralentir la progression de la maladie chez les patients.
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La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique est une neuropathie induite par le système immunitaire et caractérisée par la démyélinisation et la dégénérescence des axones des nerfs périphériques. Une équipe japonaise montre ici que le sérum de patients atteints de la maladie est capable d’inhiber la croissance d’axones de souris, et que cette inhibition de la croissance est due à l’activation de l’enzyme Rho-kinase.
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La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central qui atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux ou striatum (noyau caudé et putamen). Lee et coll. rapportent ici que la transplantation intra-cérébrale de cellules souches dérivées d’adipocytes humains inhibe la progression de la maladie dans différents modèles expérimentaux.

La maladie de Wilson est une maladie génétique autosomique récessive caractérisée par une accumulation toxique de cuivre essentiellement dans le foie et le système nerveux central. Elle résulte d’une mutation du gène d’un transporteur de métaux lourds, ATP7B porté par le chromosome 13, qui altère sa fonction. Van den Berghe et coll. suggèrent ici que les protéines ATP7B mutantes sont également mal adressées, ce qui provoque leur rétention dans le réticulum endoplasmique. Ils montrent que l’amélioration des processus d’adressage, par traitement pharmacologique (le 4-phenylbutyrate (4-PBA) et la curcumine), permet de les libérer du réticulum. Pour les mutants qui possèdent encore une activité résiduelle, l’amélioration de l’adressage pourrait donc avoir un effet bénéfique.

Dans nombre de maladies monogéniques, et en particulier dans les dystrophies musculaires, il existe une variabilité phénotypique qui s’explique en partie par l’existence de gènes modificateurs qui activent ou inhibent la progression de la maladie. Dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne, Heydemann et coll. identifient le gène LTBP4, qui code une protéine régulant l’interaction entre le TGF-bêta et son récepteur, comme un gène modificateur de la maladie. LTBP4 fait ainsi figure de nouvelle cible thérapeutique pour réguler la signalisation de TGF-bêta et atténuer les conséquences de la maladie.

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une dystrophie musculaire myotonique caractérisée par une myotonie et par une atteinte multisystémique associant, à des degrés divers, un déficit musculaire, des troubles du rythme et/ou de conduction cardiaque, une cataracte, une atteinte endocrinienne, des troubles du sommeil, une calvitie. Wang et coll. montrent ici que l’inhibition pharmacologique de l’activité de l’enzyme PKC améliore les manifestations cardiaques et augmente la survie de souris DM1.

La mucopolysaccharidose de type I est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses. La maladie de Hurler en est la forme la plus sévère. Elle est causée par des mutations du gène de l’alpha-L-iduronidase (IDUA) (localisé en 4p16.3) entraînant une déficience totale de cette enzyme. Wang et coll. décrivent ici, chez des souris, une nouvelle thérapie génique très efficace. Cette thérapie repose sur la transfusion de cellules souches hématopoïétiques équipées d’un gène IUDA. L’expression du gène IUDA est toutefois conditionnée à un promoteur activé de manière spécifique dans les cellules érythroïdes. Cela permet de retarder l’expression de la protéine IUDA à un stade ultérieur de différenciation des cellules souches, et ainsi de réduire le risque d’activation des oncogènes dans ces cellules. Cette technique permet également de bénéficier de la machinerie d’expression protéique très productive des cellules érythroïdes.

La cystinose est une affection liée à un défaut de transport de cystine hors des lysosomes entraînant une accumulation lysosomiale de cet acide aminé dans différents organes. C’est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. Le gène en cause dans la maladie, CTNS, code pour le transporteur lysosomal de la cystine. Syres et coll. rapportent les résultats encourageants qu’ils ont obtenus en transplantant, à des souris atteintes de cystinose, des cellules souches hématopoïétiques modifiées pour exprimer le gène CTNS fonctionnel.

La revue Lancet Neurology publie un document de consensus international sur la prise en charge et le soin de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Ce document est le produit d’un processus de révision approfondi, effectué par 84 experts internationaux représentant 20 disciplines, sur le diagnostic et le soin de la DMD. Il constitue un ensemble unique de recommandations pour les individus, les personnels de santé et les familles afin d’améliorer la prise en charge des individus atteints de DMD.
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Le STEM-Pôle a lancé depuis le premier décembre son troisième appel à projets pour l’attribution d’allocations doctorales et de chercheur-assistant, le soutien aux manifestations scientifiques (Fonctionnement) et le co-financement d’équipement et d’infrastructure (Investissement), dans le domaine des cellules souches et de la médecine cellulaire.
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L’AFSR soutiendra tout particulièrement, et pour un montant maximal de 30 000 euros par projet, des projets concernant : l’évaluation des différents problèmes cliniques ; des recherches moléculaires et biochimiques dans le syndrome de RETT. Date limite de participation : 31 décembre 2009.
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L’ANR s’associe à l’ERA-NET PRIOMEDCHILD pour lancer un appel à projets transnational sur les médicaments prioritaires pour les enfants. Date limite de soumission électronique des pré-dossiers : 7 janvier 2010 à 15h00 (heure de Paris)
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Le lymphome extranodulaire à cellules NK/T type nasal est un lymphome rarement observé chez les enfants et les adolescents. Dans cet article, une équipe chinoise montre que la radiothérapie entraîne chez eux, en premier traitement, une meilleure réponse que la chimiothérapie (73,7% de réponse complète versus 16,7%).
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La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie fibroproliférative caractérisée sur le plan histopathologique par une fibrose interstitielle hétérogène comportant des foyers fibroblastiques et des lésions en rayons de miel. Une équipe française présente ici l’analyse des durées de survie et des causes de mortalité obtenues chez 3327 patients ayant subi une transplantation pulmonaire bilatérale ou simple entre 1987 et 2009. Ils constatent que la survie des patients ayant subi une transplantation bilatérale n’est globalement pas différente de celle des autres patients. La transplantation bilatérale affecte la survie à court terme mais apporte un bénéfice sur le long terme.
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