Orphanews: Bulletin du 26 février 2009

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Politique de recherche et de santé

Nationale

L’accès aux soins et la qualité de la prise en charge améliorés grâce à la labellisation des centres de référence

Les 40 participants de l’atelier dédié à l’axe 6 ont approuvé les relations fructueuses établies entre les centres de référence et les associations de patients, la structuration des filières de soins, la prise en charge pluridisciplinaire et la couverture suffisante des maladies rares par les centres de référence labellisés. Les associations de patients ont été unanimes : le nouveau maillage du territoire a largement amélioré le service médical rendu. Les responsables des centres de références ont montré un avis plus nuancé : de nombreux centres ont été confrontés à des difficultés administratives, notamment face aux dossiers d’auto-évaluation, dont l’ampleur a souvent été insuffisamment estimée dans le cahier des charges initial. Si le satisfecit a été donné aux centres de référence, la mise en place des centres de compétence semble moins bien accueillie. Nombre de participants ont regretté leur dénomination qualifiée d’« empoisonnée » car pouvant suggérer que les centres non désignés ne sont pas « compétents ».
Des discussions sont nées un certain nombre de propositions transmises au comité d’évaluation. Afin de mieux évaluer le service médical rendu par les centres de référence, il a été suggéré de mettre en place des indicateurs quantitatifs et qualitatifs pour mesurer précisément les activités des centres. Ils pourraient, par exemple, s’appuyer sur la réduction de l’errance diagnostique, la satisfaction des patients, le nombre de statuts « Affection de Longue Durée » attribués, etc…Des évolutions dans l’organisation des centres de référence sont également espérées, permettant notamment une meilleure disponibilité et une meilleure diffusion de l’information pour les patients.

L’identification de gènes de prédisposition a permis l’introduction de tests biologiques destinés aux personnes supposées à haut risque de cancer. Ces tests, proposés dans le cadre de consultations d’oncogénétique, permettent d’identifier des formes héréditaires de cancers, à savoir principalement les cancers du sein et/ou de l’ovaire et les cancers digestifs (syndrome HNPCC/Lynch et polypose adénomateuse familiale). L’activité d’oncogénétique a pris un véritable essor en France, avec un doublement des consultations effectuées entre 2003 et 2007. A la demande de l’Institut National du Cancer (INCa), un groupe de travail, coordonné par le Dr Catherine Bonaïti-Pellié, publie un rapport visant à estimer les besoins de la population pour les 10 prochaines années, en termes d’accès aux consultations et aux tests d’oncogénétique.
Pour les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire, le groupe de travail propose d’élargir les critères d’indication aux cancers de l’ovaire isolés survenant avant l’âge de 70 ans et aux cancers de l’ovaire apparaissant après 70 ans en cas d’antécédent familial de cancer du sein et de l’ovaire chez un apparenté du premier degré. D’après les auteurs, cette extension permettrait de détecter 70% des femmes mutées atteintes, sans beaucoup augmenter, par ailleurs, le nombre de personnes testées et pour lesquelles on ne trouvera pas de mutation.
Le groupe de travail ne préconise pas d’élargissement pour les cancers colorectaux où les critères, s’ils étaient appliqués, auraient une très bonne efficacité. En revanche, il formule plusieurs propositions afin d’améliorer la diffusion des recommandations actuelles. Leur application devrait entraîner une très forte augmentation (d’un facteur supérieur à 3) du nombre de tests et de consultations d’oncogénétique et dans une moindre mesure (60%) du nombre de personnes à surveiller médicalement.
Le groupe de travail souligne, face à l’augmentation prévisible de l’activité d’oncogénétique, le besoin d’encadrer étroitement cette activité et insiste sur l’importance de la prescription des tests d’oncogénétique au sein d’une consultation dédiée. Il met également en exergue la nécessité d’une veille permanente scientifique et technologique.
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La Haute Autorité de Santé (HAS) a réuni un groupe de travail pour rédiger des recommandations de bonnes pratiques sur le suivi de 0 à 6 ans et l’accompagnement des familles et de leur enfant sourd. Une version préliminaire des recommandations sera rendue publique via le site de la HAS au cours du mois de février.
Ce suivi et cet accompagnement concernent les professionnels de santé mais également d’autres acteurs de la société : associations de personnes sourdes et de parents, professionnels des secteurs éducatif et médico-social, industriels, institutions publiques, etc. C’est pourquoi la HAS souhaite recueillir l’avis des divers organismes, associations et institutions. Pour participer à cette consultation publique, il suffit de télécharger le projet de recommandations et de répondre à un questionnaire en ligne permettant de contribuer de manière globale à l’ensemble du projet, ou pour ceux qui le souhaitent, de donner un avis sur chaque proposition.
Une synthèse des commentaires reçus sera transmise aux membres du groupe de travail en charge de rédiger la version finale des recommandations. Ce groupe de travail est constitué de professionnels et d’associations représentant les enfants sourds.
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Le Conseil National de l’Ordre des Médecins publie un livre blanc sur la pratique de la télémédecine. Il y analyse les conditions nécessaires pour garantir la qualité de la médecine et le respect des droits des patients. A cet égard, il définit l’acte de télémédecine et développe les enjeux juridiques et déontologiques de sa mise en œuvre.
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TEDDY, l’acronyme de Task-force in Europe for Drug Developpement for the Young, est un réseau d’excellence financé par le 6ème programme cadre de l’Union européenne. Il vise à améliorer la disponibilité et la sécurité des médicaments pédiatriques en Europe. Développé dans le contexte de la réglementation européenne sur les médicaments pédiatriques adopté en janvier 2007, le projet a pour vocation principale l’intégration des bonnes pratiques et des expertises existantes. Pour cela, le réseau a développé trois actions : sensibiliser et informer sur la réglementation pédiatrique, atteindre un consensus de bonnes pratiques en matière de recherche et favoriser la collaboration entre les différents partenaires des différents pays européens. Après 3 ans d’activité, le réseau publie un bilan de ces actions dans la revue Paediatric drugs. Etablir un consensus de bonnes pratiques en matière de recherche pédiatrique pour les différents acteurs à travers l’Union européenne reste le défi majeur à relever.
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La convention pour « la protection des Droits de l’Homme et de la dignité de l’être humain à l’égard des applications de la biologie et de la médecine: Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine », signée par la majorité des états membres du conseil de l’Europe, énonce les principes fondamentaux applicables à la médecine et aux nouvelles technologies de biologie humaine et de médecine. Un protocole additionnel à la convention et relatif aux tests génétiques à des fins médicales a été adopté par le Comité des ministres en mai 2008. Signé par trois états membres du conseil (Finlande, Luxembourg et Moldavie), son entrée en vigueur requiert la ratification par cinq nouveaux états. Le résumé de la convention précise que ce nouveau protocole « définit des principes ayant trait notamment à la qualité des services génétiques, à l’information et au consentement préalable ainsi qu’au conseil génétique. Il établit des règles générales pour la conduite des tests génétiques. Il traite ainsi pour la première fois au niveau international des tests génétiques en accès direct dont l’offre commerciale pourrait s’accroître à l’avenir. Il précise les conditions dans lesquelles des tests peuvent être effectués sur des personnes n’ayant pas la capacité de consentir. Sont également couvertes la protection de la vie privée et le droit à l’information recueillie au moyen des tests génétiques. Il aborde enfin la question du dépistage génétique. »
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Les Etats généraux de la bioéthique ont été officiellement lancés par Roselyne Bachelot-Narquin le 4 février dernier. Ils visent à engager un vaste débat public en vue de la révision quinquennale de la loi de Bioéthique de 2004. Différents événements rythmeront le premier semestre 2009 : des auditions, qui réuniront des représentants des instances qui ont travaillé sur l’évaluation de la loi de 2004 et des forums citoyens régionaux. Thématiques, ces derniers réuniront des « jurés » (qui auront bénéficié d’une formation adaptée à la conduite d’un débat sur des thématiques complexes compréhensibles par tous), des « grands témoins », répondant aux questions des jurés et un public autorisé à intervenir. Les grands témoins « rassembleront des représentants d’associations, des spécialistes et experts scientifiques et éthiques, des philosophes, des juristes, des sociologues et des représentants des différents courants religieux ». Le premier forum abordera les questions liées à la recherche sur les cellules souches et sur l’embryon, et aux diagnostics prénatal et préimplantatoire (DPN, DPI). Il se tiendra le 9 juin à Marseille. Le 11 juin à Rennes, les problématiques liées à l’assistance médicale à la procréation (AMP) seront discutées. Enfin, les participants au forum sur les prélèvements et greffes d’organes, de tissus et de cellules, la médecine prédictive et l’examen des caractéristiques génétiques se réuniront le 16 juin à Strasbourg.
Ces trois forums se concluront par un colloque national qui se tiendra à la Maison de la Chimie à Paris le mardi 23 juin au cours duquel sera effectuée la synthèse des travaux de ces manifestations citoyennes.
Le site Internet des Etats généraux permet de retrouver toutes ces informations. Il contient une base législative et documentaire, des informations générales, des liens pour en savoir plus sur chacune des thématiques et une interface permettant de déposer des contributions individuelles.

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Les dyskinésies ciliaires primitives sont des maladies caractérisées par une sécrétion continue de mucus associée à une dilatation des bronches et une sinusite chronique. Des troubles de la motilité des cils et des flagelles sont souvent à l’origine de ces symptômes. Omran et coll. ont découvert un nouveau gène, baptisé Kintoun (KTU), impliqué dans l’assemblage des dynéines, les moteurs moléculaires de la motilité ciliaire. D’abord identifié chez le médaka, un poisson originaire d’Asie, des mutations de ce gène ont été trouvées chez des patients atteints de dyskinésie ciliaire primitive.

SYNGAP1 code une protéine activatrice des RAS GTPase jouant un rôle critique dans les fonctions synaptiques et la cognition. Cette observation a mené Hamdan et coll. à séquencer ce gène chez 94 patients atteints de déficit intellectuel non syndromique. Ils ont ainsi identifié trois mutations de novo. Aucune mutation du gène n’a été identifiée chez des patients atteints d’autisme, de schizophrénie ou chez des sujets témoins. SYNGAP1 est un nouveau gène responsable de forme autosomique dominante de déficit intellectuel non syndromique.

En 2007, Stewart et coll. ont décrit un patient souffrant d’un déficit immunitaire, d’une radiosensibilité accrue, d’une dysmorphie et de difficultés d’apprentissage. Ils ont baptisé cet ensemble de symptômes le syndrome RIDDLE. Dans l’édition du 6 février de la revue Cell, ils publient l’identification de mutations biallèliques de RFN138 chez ce patient. Ce gène, qui code une ubiquitine ligase, est impliqué dans des modifications de la chromatine qui participent au recrutement de protéines nécessaires à la réparation des lésions de l’ADN.

La première table des gènes des maladies neuromusculaires a été érigée en 1991. Depuis, les contenus ont atteint un degré de complexité qui a incité les auteurs à établir en 2005 une version en ligne, moins rigide que la version papier. La nouvelle édition 2009 contient la liste à jour des maladies neuromusculaires monogéniques pour lesquelles des mutations dans un gène nucléaire ou un locus ont été identifiés. Les maladies qui n’ont pas été associées à une région chromosomique ou qui sont dues à des anomalies de gènes mitochondriaux ne sont pas répertoriées. Pour chacune de ces maladies sont renseignés le nom, le mode de transmission, le numéro OMIM, la localisation chromosomique, le nom du gène, du locus et de la protéine. Ces données sont consultables sur le site : www.musclegenetable.org

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L’anémie de Diamond-Blackfan est une absence congénitale ou un déficit sévère des érythroblastes dans la moelle osseuse associée à des mutations hétérozygotes dans des gènes codant des protéines ribosomiques. Dans le dernier numéro de « Médecine Sciences », Aguissa–Touré et coll. présentent différents aspects de cette pathologie, allant de l’explication du lien physiopathologique inattendu entre le processus ubiquitaire de biogénèse des ribosomes et une maladie affectant spécifiquement l’érythropoïèse, à l’identification croissante de pathologies associées à ce processus.

L’encéphalopathie éthylmalonique est une maladie autosomique récessive caractérisée par une encéphalopathie précoce, une microangiopathie, une diarrhée chronique, un déficit de cytochrome C oxydase dans le cerveau et les muscles, des concentrations élevées d’acylcarnitines C4 et C5 dans le sang et une excrétion élevée d’acide éthylmalonique dans les urines. La plupart des patients décèdent avant l’âge de 10 ans. Des mutations du gène ETHE1 ont été identifiées mais la fonction de la protéine correspondante est encore inconnue. En étudiant la fonction des orthologues d’ETHE1 chez la bactérie et la souris, Tiranti et coll. montrent qu’ETHE1 code une sulfure dioxygénase mitochondriale, une enzyme nécessaire à l’élimination des sulfures. Les sulfures sont, entre autres, des inhibiteurs naturels du cytochrome C oxydase et de l’oxydation des chaînes courtes d’acides gras. Ils induisent des effets vasotoxiques expliquant la microangiopathie observée chez les patients.

Les patients atteints d’insensibilité congénitale à la douleur (ICD) ne peuvent qu’imaginer la douleur ressentie par autrui. Des chercheurs français ont utilisé l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique pour mieux définir les mécanismes cérébraux de perception de la douleur. Les réponses cérébrales évoquées par des photographies montrant des parties du corps dans diverses situations douloureuses (une main coincée dans une porte, par exemple) ont été étudiées chez 13 patients ICD et 13 sujets témoins. En moyenne, les patients ICD présentent des réponses inférieures à celles des sujets témoins au niveau des aires visuelles occipito-temporales, suggérant que la vue de la douleur d’autrui a moins d’impact affectif chez les patients ICD. Par ailleurs, le degré d’activation du cortex préfrontal ventromédian, une région cérébrale connue pour son rôle dans les processus d’inférence de l’état émotionnel d’autrui et dans les émotions sociales telles que la compassion, est étroitement corrélé au score d’empathie chez les patients. Pour compenser l’absence d’écho personnel à la douleur d’autrui, les patients congénitalement insensibles à la douleur ont donc recours à un travail de déduction émotionnelle qui dépend étroitement de leur capacité d’empathie. Ces résultats suggèrent plus généralement que c’est grâce à ce type de processus de cognition sociale que nous pouvons partager avec autrui des sentiments liés à une expérience que nous n’avons jamais vécue.
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La nécrolyse épidermique est un syndrome aigu et grave caractérisé par la destruction et le détachement de l’épithélium de la peau et des muqueuses. Lorsque l’étendue finale des lésions cutanées est inférieure à 10 %, on parle de syndrome de Stevens-Johnson. Dans deux tiers des cas, le syndrome est dû à une réaction médicamenteuse bien identifiée. Dans cette étude rétrospective, quatre médicaments déjà identifiés « à haut risque » sont associés à ce syndrome chez des enfants de moins de 15 ans : sulfamides anti-infectieux, lamotrigine, carbamazépine et phénobarbital. De manière plus inattendue, les auteurs montrent que l’absorption d’acétaminophène (paracétamol) augmente le risque de réaction.
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La nécrolyse épidermique est un syndrome aigu et grave caractérisé par la destruction et le détachement de l’épithélium de la peau et des muqueuses. Selon l’étendue finale des lésions cutanées, on parle du syndrome de Stevens-Johnson (< 10 %), du syndrome de Lyell (>=30 %) ou de la forme de transition (10-29 %). La Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis et le consortium international SAEC (Serious Adverse Event Consortium) rendent publiques les premières données sur les bases génétiques de ces syndromes. Le consortium a collecté des échantillons provenant d’industries pharmaceutiques et d’institutions publiques et ainsi identifié des signatures génétiques associées à un risque accru de réaction médicamenteuse. Après avoir signé un accord d’utilisation des données, les chercheurs peuvent disposer d’un accès gratuit aux données du consortium.
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La hernie diaphragmatique congénitale se définit comme l’absence de développement de tout ou partie de la coupole diaphragmatique. A partir des données collectées par le groupe d’étude sur la hernie diaphragmatique congénitale aux Etats-Unis, les auteurs montrent qu’une naissance entre 37 et 39 semaines d’aménorrhée (contre 39 à 41 semaines) ainsi qu’un poids de naissance plus élevé (3,1 kg en moyenne) sont associés à une meilleure survie.
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Parmi les leucémies aiguës lymphoblastiques à précurseurs B (B-LAL), environ 25% n’appartiennent à aucun groupe génétique caractérisé. Deux études indépendantes identifient un nouveau sous-type de B-LAL présentant un pronostic défavorable. La première, basée sur l’analyse du transcriptome chez 190 enfants nouvellement diagnostiqués, montrent que les patients porteurs d’une délétion d’un gène impliqué dans le développement des cellules B, dont IKZF1, TCF3, EBF1, PAX5 et VPREB1, ont un phénotype proche de ceux porteurs de la translocation BCR-ABL. Cependant, leur réponse au traitement est largement inférieure, leurs cellules présentant une résistance respectivement 73 fois et 1,6 fois supérieure à la L-asparginase et à la daunoribicine. La seconde étude, réalisée chez 221 enfants puis validée chez 258 patients, confirme que PAX5 et IKZF1 sont fréquemment mutés chez les patients à haut risques. De plus, elle montre que les mutations ou les délétions d’IKZF1 sont associées à un risque particulièrement élevé de rechute. Soulignons que ces deux études, mettant en œuvre des techniques différentes, aboutissent à des conclusions très concordantes.
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Lire le résumé du second article sur Pubmed

Les leucémies aiguës lymphoblastiques à précurseurs T (T-LAL) sont dues à une expansion clonale de cellules T immatures. Des chercheurs italiens et américains ont identifié un nouveau sous-type de T-LAL, présentant une signature moléculaire caractéristique des précurseurs T précoces, une catégorie de thymocytes présentant des caractéristiques de cellules souches. Cette sous-catégorie de T-LAL présente une instabilité génomique accrue . Le pronostic est particulièrement défavorable, avec un risque élevé de rechute après une chimiothérapie intensive standard. Les auteurs considèrent que le développement d’une stratégie thérapeutique spécifique est essentiel pour ce sous-type qui représente environ 12% des T-LAL.
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10 enfants souffrant d’un déficit immunitaire sévère combiné dû à un déficit en adénosine déaminase (ADA) ont bénéficié d’une transplantation autologue de cellules de la moelle osseuse exprimant le gène ADA grâce à un vecteur rétroviral. Après un suivi d’une durée moyenne de quatre ans, les 10 patients sont en vie et huit d’entre eux ne suivent plus de traitement par enzyme de remplacement. Aucun des patients n’a développé de cancers du sang ou de cancers solides. Des pathologies secondaires sont malgré tout observées : une neutropénie chez deux patients, de l’hypertension chez un, des infections dus à la pose de cathéter chez deux, une réactivation du virus Epstein-Barr chez un et une hépatite autoimmune chez un autre. Les auteurs concluent que cette thérapie génique est un traitement efficace et sûr pour ces patients.
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L’acromégalie est une maladie acquise liée à une sécrétion excessive d’hormone de croissance, le plus souvent due à un adénome hypophysaire. Le diagnostic repose sur la capacité à réduire le niveau d’hormone de croissance après une surcharge glycémique (test de tolérance orale au glucose). Ce test est également utilisé pour suivre les patients après un traitement chirurgical. Des chercheurs américains ont évalué l’utilité de ce test chez des patients sous traitement médicamenteux (analogue de la somatostatine ou antagoniste de la dopamine). Ils ont observé une discordance entre le taux d’hormone de croissance après une surcharge glycémique et le niveau d’IGF-1, un marqueur de la maladie. Les auteurs concluent sur l’inutilité de ce test dans ce contexte.
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La maladie de Fabry est une pathologie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, due au déficit en une enzyme lysosomale: l’alpha-galactosidase A. Le défaut enzymatique conduit à l’accumulation du substrat non dégradé dans les tissus et le plasma. Dans sa forme classique, la maladie se déclare dans l’enfance par des douleurs des extrémités et des signes dermatologiques (angiokératomes). Par la suite, se développe une maladie de surcharge multiviscérale avec des symptômes cardiaques fréquents (hypertrophie ventriculaire gauche). Dans cette étude, 32 patients ont bénéficié d’une thérapie par enzyme de remplacement (alpha-galactosidase A recombinante). Après trois ans, chez les patients ne présentant initialement pas de fibrose ventriculaire, le traitement permet une réduction significative de la masse ventriculaire gauche, une amélioration fonctionnelle du myocarde et une meilleure résistance à l’effort. En revanche, chez les patients souffrant de fibrose modérée ou sévère avant l’initiation du traitement, la réduction de l’hypertrophie ventriculaire et l’amélioration des fonctions cardiaques restent mineures. Ces données suggèrent que le traitement par enzyme de remplacement doit être initié au plus tôt chez les patients, notamment avant qu’une fibrose du myocarde se déclare.
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Le lymphome folliculaire est un lymphome non hodgikinien à cellules B. Le traitement de première ligne repose sur la chimiothérapie, mais le taux de rechute est important. L’étude présentée par le groupe GOELAMS (Groupe Ouest-Est des Leucémies et des Autres Maladies du Sang) inclut 172 patients ayant reçu en première ligne une chimiothérapie standard ou une chimiothérapie associée à une transplantation de cellules souches autologues. Après 9 ans de suivi, la chimiothérapie combinée à la transplantation permet une réduction des récidives. Les auteurs ont cependant observé le développement de tumeurs secondaires incluant 6 syndromes myélodysplasiques et 6 tumeurs solides. Les auteurs suggèrent que la transplantation de cellules souches soit réservée aux patients en rechute et que la chimiothérapie reste le traitement de première ligne.
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La directive européenne sur les essais cliniques mise en place en 2004 vise à standardiser les pratiques cliniques et à assurer la sécurité des patients. Kathy Pritchard-Jones décrit l’impact de cette directive sur les essais cliniques sur les cancers pédiatriques. Elle expose les difficultés bureaucratiques et les variations d’interprétation nationale de la directive auxquelles doivent faire face les investigateurs des essais. Elle développe différentes problématiques spécifiques des essais sur les cancers pédiatriques dans le cadre de cette directive (considération éthique, pharmaco-vigilance, formulations adaptés aux enfants…).
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Auteurs : Memete Özek, Guiseppe Cinalli, and Wirginia J. Maixner
Editeur : Springer
ISBN-13: 978-88-470-0650-8
Cet ouvrage aborde les aspects théoriques et pratiques de la prise en charge du spina bifida, aussi bien dans le domaine de la neurochirurgie que de l’orthopédie et l’urologie. Sa particularité repose sur la description parallèle des caractéristiques psychosociales et médicales de la maladie.

Cette thèse de médecine générale, intitulée « Le cadre théorique du concept de Web triangulation. Une analyse par théorisation ancrée du dialogue médecin-patient lié à l’Internet durant la consultation » aborde les évolutions modernes de l’exercice médical en consultation, dues à l’utilisation de l’Internet. Basée sur dix-sept entretiens menés auprès de médecins généralistes utilisant l’Internet durant la consultation, cette analyse montre que la « Web Triangulation » modifie la relation médecin-patient vers une meilleure implication du patient dans le processus décisionnel. Pour optimiser l’apport des données du Web, l’intégration de cette pratique dans la formation des médecins semble nécessaire.
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Les actes du Colloque "Recherche biomédicale et protection des personnes - La première des lois de bioéthique a 20 ans", qui s’est déroulé à l’initiative du Professeur Claude Huriet le 11 décembre dernier au Palais du Luxembourg sont maintenant disponibles.
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