ORPHANEWS: Bulletin du 2 Mars 2011

Les grandes lignes du deuxième Plan national maladies rares ont été dévoilées par La Secrétaire d'État à la Santé, Mme Nora Berra, et par la Ministre de l'Enseignement supérieur et de la Recherche, Mme Valérie Pécresse, le 28 Février, à l'occasion de la journée internationale des maladies rares.
Ce deuxième plan sera doté d'un peu plus de 180 Millions d'Euros pour la période 2011-2014, soit 86,4 Millions de plus que le précédent, afin de financer des mesures nouvelles, les autres actions étant reconduites.
Mme Berra a salué cette nouvelle étape dans la définition d'une politique de santé et de recherche ambitieuse, pour améliorer la qualité de vie des personnes touchées par ces maladies. Elle a été élaborée sur la base de "l'excellent rapport du Pr Gil Tchernia, et sur l'implication de tous les acteurs dans l'élaboration du Plan". Elle a souligné l'implication exemplaire des associations.

Ce Plan se décline en trois axes, 15 mesures et 47 actions.

Le premier axe, présenté par Mme Berra, vise à améliorer la qualité de la prise en charge du patient. Pour cela le dispositif des centres de référence et des centres de compétences, et leur évaluation, sera revu à la lumière de l'expérience, et son financement sera plus ciblé sur les actions menées. La production des protocoles nationaux de diagnostic et de soin sera accélérée. Des plateformes nationales de diagnostic biologique approfondi seront identifiées au niveau national, pour donner toute sa place à la biologie au côté de la clinique. La télémédecine sera développée pour permettre à chacun, quelle que soit sa localisation sur le territoire, d'accéder à la meilleure expertise. La prise en charge médicamenteuse sera garantie pour les médicaments orphelins et pour les indications hors AMM, fréquentes dans les maladies rares. Une meilleure coordination médico-sociale sera organisée. Enfin Orphanet sera positionné comme un outil de référence pour l'information et la recherche. La mesure phare nouvelle est la création d'une banque de données maladies rares nationale qui a pour vocation de regrouper toutes les données cliniques disponibles quelle que soit leur source. Elle sera dotée d'une vingtaine d'assistants de recherche clinique pour assurer la qualité des données.

Le deuxième axe concerne la Recherche. Mme Pécresse a rappelé les succès de la recherche en France et affirmé la volonté de passer à la vitesse supérieure en ce qui concerne les financements. Elle a rappelé le rôle clé de l'AFM et remercié les donateurs du Téléthon qui ont permis de co-financer de nombreux projets de recherche, ainsi que des infrastructures stratégiques. L'intention est de renforcer le partenariat entre les acteurs publiques, industriels et associatifs et mieux coordonner les financements de l'ANR et du PHRC pour un vrai continuum du laboratoire au chevet du malade. Pour ce faire sera créée une Fondation de Coopération Scientifique (FCS) dotée d'1 Million d'Euros pour soutenir les efforts de séquençage. Le financement des projets par l'ANR sera, chaque année, d'au moins 10 Millions d'Euros. Si d'autres projets méritent d'être soutenus parce qu'ils sont excellents, ils le seront au delà de cette somme.
Par ailleurs des moyens exceptionnels prévus dans le cadre des investissements d'avenir iront aux maladies rares, tel le projet de cohorte RADICO du Pr Amsellem (10 Millions) et peut-être prochainement le démonstrateur pré-industriel de vectorologie clinique du Pr Philippe Moulier, l'infrastructure nationale de recherche proposée par le Pr Weissenbach, et l'Institut Hospitalier Universitaire du Pr Fischer (Necker).

Le troisième axe vise à amplifier les coopérations européennes et internationales, pour promouvoir le partage de l'expertise au niveau international, améliorer la capacité à conduire des essais cliniques multinationaux et améliorer l'accès au diagnostic, aux soins et à la prise en charge.

Pour garantir la bonne exécution du Plan, un Comité de Suivi et de Prospective va être mis en place. Il sera présidé par Mme Annie Podeur, directrice de la DGOS, aidée dans sa tâche par deux vice-présidentes, le Pr Sabine Sarnaki (Paris), pour les actions relevant de la santé, et le Pr Hélène Dollfus (Strasbourg) pour celles relevant de la recherche. L'implémentation du plan sera sous la responsabilité du Dr Alain Garcia, IGAS. Ce Comité aura aussi pour mission de prioriser les actions, de suivre leur implémentation et d'en proposer de nouvelles si nécessaire car le Plan doit vivre et ne pas être figé. Mme Berra a assuré que le Plan sera décliné dans les plans stratégiques des ARS.

Le Second Plan National Maladies Rares
Une synthèse
Dispositif de suivi
Financement

Orphanet est heureux d'annoncer l'arrivée en ligne de la traduction en portugais de son site. Depuis le 23 février, les informations du portail sont accessibles à un grand nombre d'internautes du Portugal et aussi du Brésil.

Cette année, pour la troisième fois, le team « Gaz’for elles » sera présent au Rallye Aïcha des Gazelles et représentera l’association.
Les couleurs de l’Alliance Maladies Rares seront portées par l’équipage n° 143. Mesdames Patricia Ciciliani (3e participation au rallye) et Gilda Almeida-Marquès (1re participation au rallye) ont en effet choisi de supporter le collectif d’associations.
Le symbole de cette collaboration est très fort, car leur progression dans le désert avec pour seules armes une boussole et une carte n’est pas sans rappeler les difficultés de l’orientation dans le parcours de soins. C’est donc en soutien à tous ces malades, et parmi eux aux mères de famille, que Patricia et Gilda ont choisi de courir.
Le départ sera donné le 22 mars prochain. Ce rallye qui durera 11 jours s’achèvera à Essaouira le 2 avril après 2500 kilomètres de course dans le désert marocain. Il s’agit d’une aventure humaine hors du commun mettant en scène des équipages de femmes, professionnelles ou non, âgées de 25 à 65 ans. Outre son caractère exclusivement féminin, cette compétition automobile se démarque aussi des rallyes habituels de par le fait que les équipages n’auront aucun instrument de navigation hormis une carte du Maroc et une boussole.
Vous pourrez suivre jour après jour leur progression sur le site www.rallyeaichadesgazelles.com mais aussi sur le site du team : www.gazforelles2.fr.

Le mercredi 16 mars 2011 se tiendront les premières journées parlementaires sur les tumeurs rares, une réunion dont le but semble être de rassembler la diversité des points de vue puisque la parole sera donnée à des députés comme à des responsables d’associations de patients, des praticiens, des responsables institutionnels et à une représentante de l’industrie pharmaceutique.
La participation à cette matinée de discussions est soumise à une inscription avant le 11 mars.
Pour plus d'informations : 1ères Rencontres parlementaires sur les Tumeurs rares

Les responsables d’EuroGentest2 (EUGT2) et Techgene ont organisé des rencontres pour discuter avec la Commission européenne de leurs réalisations et de leurs projets futurs. Plus de 150 participants se sont rendus à Louvain pour cette occasion. EuroGentest2 et Techgene sont d’importants projets aux approches complémentaires financés par la Commission. EuroGentest2 est issu d’un réseau d’excellence constitué il y a plus de cinq ans pour harmoniser et améliorer la qualité des services génétiques en Europe. Techgene se consacre à l’intégration des technologies issues des nouvelles générations de séquenceurs (NGS, Next Generetion Sequencing) dans les services de diagnostic. La réunion a donné lieu à des échanges très animés entre généticiens et cliniciens, très conscients des difficultés rencontrées pour offrir des services de qualité, et chercheurs à la pointe de l’innovation, pressés de voir les technologies NGS mises en pratique.

En première ligne pour la gestion de la qualité des laboratoires européens, EuroGentest a contribué à l’amélioration de la qualité des services génétiques en proposant des ateliers pratiques pour les généticiens des laboratoires et en publiant des guides de bonnes pratiques et des documents sur l’assurance qualité dans les laboratoires sur le site d’Orphanet. Afin de promouvoir les laboratoires respectant des standards de qualité validés, le moteur les fait apparaître en tête des résultats dans l’interface de recherche d’Orphanet. Dans les prochains mois, des formations seront aussi proposées via des séminaires en ligne (webinaires) et des webcasts. Des problèmes persistent en dépit des progrès réalisés : il est urgent de mettre en place un réseau de contrôle de l’origine des matériels, il faut définir des critères pour repérer les centres dont les services sont de qualité insuffisante et élaborer un cadre harmonisé pour l’accréditation des laboratoires (alors que la procédure d’accréditation relève de la responsabilité des Etats membres). Les participants sont tombés d’accord pour dire que la procédure des tests doit commencer par un entretien de conseil génétique avant toute prescription, et se poursuivre par une consultation post-test une fois les résultats et l’interprétation des test communiqués. La gestion de la qualité doit concerner tout les aspects du test, et non se limiter aux questions techniques. La Directive Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, actuellement en révision, a été discutée car elle est susceptible d’avoir un très fort impact sur les prestations de tests pour les maladies rares. Le réseau EuroGentest a suivi de près l’évolution de cette directive et adressé des commentaires très pertinents à la Commission. Ces commentaires n’ont généralement pas été appréciés par l’industrie, mais ont reçu le soutien de nombreuses sociétés savantes en Europe.

La question des bases de données a été soulevée du fait de l’importance des données issues des tests pour améliorer nos connaissances sur la signification des variations génétiques, connaissances requises pour interpréter les résultats et guider les patients et les professionnels de santé. Une nomenclature commune doit être adoptée pour partager les résultats. Une telle nomenclature, permettant une communication adéquate des variants génétiques, existe : il s’agit de la terminologie du Locus-Reference-Genomic (www.lrg-sequence.org), qui n’est pas suffisamment utilisée à l’heure actuelle. Tous les variants devraient être déclarés dans la base de données spécifique d’un locus (Locus-Specific DataBase, LSDB). Cette base de données a lancé un nouveau service lors de la réunion : le projet Café RouGE. Ce nouveau service web est un point de dépôt centralisé pour les données produites par les laboratoires, qui seront alors librement réutilisables par la Communauté, avec un accès sans restriction à certaines données et sur autorisation à d’autres. S’il existe une terminologie pour décrire des variants génétiques, il n’existe pas encore de terminologie universelle pour le stockage des données cliniques. Les progrès de la révision de la Classification Internationale des Maladies ont été présentés. EUGT2 prévoit de participer à l’élaboration d’un vocabulaire unifié pour les données cliniques. La première journée s’est conclue sur le fait que nous sommes encore loin d’offrir des services de qualité à tous les patients en Europe, et que nous manquons toujours de données pour interpréter correctement de nombreux résultats de tests générés par les nouvelles technologies.

La deuxième journée a été consacrée à l’examen de l’état de l’art concernant le Séquençage de génome entier (Whole Genome Sequencing, WGS) et le Séquençage d’exome entier (Whole Exome Sequencing, WES), ce qui est difficile au vu de l’avalanche de résultats. Actuellement, quelque 150 génomes entiers sont séquencés chaque jour. Chacun révèle 250 à 300 variants de type « perte de fonction », dont 100 ont déjà été impliqués dans des troubles héréditaires. Personne ne sait comment gérer ce tsunami d’informations.

Les capacités du WES à révéler le mécanisme génétique de syndromes de retard mental de cause jusque-là inconnue ont été démontrées. L’analyse demande de séquencer non seulement le génome du patient, mais aussi celui de ses deux parents, ce qui augmente beaucoup le coût de la procédure. Les variants putatifs doivent ensuite être validés par des approches classiques. Cela suppose des phénotypes bien définis. L’approche WGS est déjà proposée par des sociétés commerciales aux Etats-Unis. Mais en réalité, les régions séquencées sont celles contenant des gènes déjà connus pour être associés à des maladies pertinentes. Le service, qui inclut des consultations pré- et post-tests, est facturé 10 000 dollars environ. Une discussion animée a eu lieu au sujet des différentes approches, de leurs avantages et inconvénients. Un net clivage s’est dessiné entre cliniciens et chercheurs quant à l’applicabilité immédiate du WES et du WGS en clinique. Un spécialiste des questions éthiques a rappelé aux participants les principes du transfert de technologies selon la théorie de l’innovation développée dans les années trente.

Techgene, en association avec EuroGentest, va produire des guides de bonnes pratiques tant pour les aspects techniques que les aspects éthiques, ce qui est une excellente initiative pour éviter ce qui pourrait être qualifié de « dommage collatéral ». Cela se produirait si un test identifiait des variants génétiques impossibles à interpréter ou révélateurs de mauvaises nouvelles non envisagées lors de la prescription du séquençage.

Belostoosky et coll. rapportent dans cet article la description de trois jeunes enfants issus de deux familles dont le tableau clinique regroupe une tubulopathie (hyperuricémie et alcalose métabolique), une hypertension pulmonaire et une insuffisance rénale infantile progressive. Le gène responsable de ce nouveau syndrome a été localisé sur le chromosome 19 et code pour une séryl-ARNt synthétase dont l’activité est mitochondriale. Les auteurs suggèrent l’emploi du terme « HUPRA » pour désigner cette nouvelle cytopathie mitochondriale.

Deux équipes indépendantes décrivent un syndrome lié à des mutations du gène DHFR chez des enfants issus de mariages entre cousins parfois très éloignés. Tous avaient un déficit cérébral en folate associé à un taux sérique normal.

Banka et coll. présentent les cas de trois enfants, un garçon de 19 mois et sa sœur décédée à 28 mois, et un garçon non apparenté de 5 ans. Tous ont eu une anémie, de caractère mégaloblastique/pancytopénique attesté chez les enfants vivants, avec petit périmètre crânien (microcéphalie), une atrophie cérébrale et des crises d’épilepsie. Une mutation faux-sens homozygote c.238C>T de DHFR a été mise en évidence chez ces trois enfants. Un traitement par acide folinique a agi sur l’anémie et l’épilepsie, mais les deux garçonnets ont conservé un sévère retard de développement.

Cario et al. ont découvert une autre mutation faux-sens homozygote de DHFR, c.458A>T, dans une fratrie de trois enfants. Ces enfants ont présenté des anomalies érythrocytaires (d’une macrocytose sans anémie à une anémie mégaloblastique) associées à des troubles de la conscience et/ou des crises épileptiques. L’acide folinique a guéri les anomalies hématologiques et amélioré les symptômes neurologiques.

Rossi et coll. rapportent ici la mise au point d’une méthode d’analyse permettant de relier des entrées d’OMIM avec des loci correspondant à des microARNs ou à des groupes de microARNs. Leur étude, centrée sur les maladies rares, a révélé 43 groupes de microARNs, comportant 349 séquences, associés à 80 entrées OMIM sans base moléculaire connue.

Le syndrome de Marfan est une maladie du tissu conjonctif dont les conséquences concernent, entre autres, le système cardiovasculaire et provoquent des dissections de l’aorte. Les progrès de prise en charge ont permis d’augmenter considérablement la survie des patients suite à ces accidents vasculaires, et Mimoun et coll. présentent ici une évaluation des risques de récidive au niveau de l’aorte descendante : une cohorte de 100 patients ayant déjà subi une dissection de l’aorte (ascendante, descendante ou les deux) a été suivie pendant près de 10 ans en moyenne et montre qu’une dissection de l’aorte descendante est survenue chez 60% des patients qui ont subi un évènement clinique durant la période de surveillance (52%). Le diamètre de l’aorte ascendante n’a pas semblé être un facteur déterminant, contrairement à la persistance, après opération, d’une portion de l’aorte disséquée.

La maladie d'Erdheim-Chester est une histiocytose non langheransienne pour laquelle aucune prise en charge améliorant la survie des patients n’est clairement établie. Il a déjà été observé une signalisation cytokinique importante au niveau des lésions osseuses causées par la maladie, très certainement responsable du recrutement des histiocytes. Les symptômes étant observés au niveau systémique, Arnaud et coll. ont analysé dans une première étude le profil de cytokines sériques de 37 patients dont 22 ont suivi un traitement à l’interféron alpha (IFN) ou à l’interféron alpha pegylé. Leurs résultats montrent une nette différence entre les patients et des contrôles sains, ainsi qu’entre les patients traités ou non et confirment au niveau systémique la perturbation immunitaire orientée vers une réponse Th1.

Dans une seconde étude, les auteurs ont évalué l’impact de deux facteurs sur l’issue de la maladie auprès de 53 patients d’une cohorte multicentrique : la présence de signes cliniques au niveau du système nerveux central (SNC) et la prise en charge par un traitement à l’IFNalpha – pegylé ou non. Leur étude a identifié l’implication du SNC comme un facteur prédictif de décès et la prise d’IFNalpha comme un facteur prédictif de survie. Les auteurs notent qu’un essai randomisé serait bien-sûr nécessaire mais qu’il s’agit ici d’une première démonstration que le traitement à l’IFNalpha agit sur la survie d’un groupe de patients.

La sclérodermie systémique est une atteinte auto-immunitaire dont une des complications est la survenue de crises rénales caractérisées notamment par une augmentation subite de la pression sanguine et une insuffisance rénale. Le système HLA a déjà été impliqué comme facteur de susceptibilité pour la sclérodermie systémique, y compris comme facteur pronostic de mortalité. Dans la présente étude, Nguyen et coll. ont associé les loci HLA-DRB1*0407 et *1304 à une augmentation du risque de crises rénales au sein d’une large cohorte de 1519 patients, dont 90 ont subi une telle crise.

Flossmann et coll. ont réalisé une étude de la survie à long terme au sein d’une cohorte constituée de patients atteints de la maladie de Wegener ou de polyangéite microscopique et recrutés dans 4 essais randomisés entre 1995 et 2002. La durée médiane de suivie a été de 5,2 ans, le taux de mortalité a été calculé et les principales causes de décès recensées. Au regard de leurs résultats les auteurs constatent que les patients atteints de la maladie de Wegener ou de polyangéite microscopique ont un taux de survie plus faible que les contrôles sains, y compris en suivant des protocoles de soins.

L’aplasie mullérienne peut survenir dans un contexte isolé ou bien syndromique. Dans cet article Nik-Zainal et coll. ont évalué la contribution de différentes variations du nombre de copies dans chacune de ces formes, grâce à l’étude d’une série de 63 cas, dont 25 sont syndromiques et 38 isolés. Il apparait que les microdélétions 16p11.2 et 17q12 sont présentes dans les deux situations (4/38 cas isolés et 4/25 cas syndromiques) et qu’une microdélétion distale 22q11.2 a été identifiée dans un cas syndromique. D’une manière générale les auteurs concluent sur la fréquence notable des variations du nombre de copies associées à l’aplasie mullérienne, isolée ou syndromique.

Dans le lymphome T cutané (LTC), les cellules tumorales sont difficiles à isoler. Clark et coll. ont mis en évidence dans les lésions cutanées de patients atteints de LTC de stade précoce (mycosis fongoïde) une population de cellules T qui apparaissent de grande taille et se distinguent en cytofluorimétrie (« high-scatter »). De telles cellules ont aussi été trouvées dans le sang de patients ayant un LTC de type leucémique. Ce caractère « high-scatter » apparaît spécifique des cellules tumorales des patients souffrant de ces différentes formes de LTC. Il devrait être utile pour le diagnostic différentiel de LTC mycosis fongoïde dans les pathologies cutanées inflammatoires, la détection d’une atteinte des cellules sanguines et le suivi thérapeutique.

Tararbit et coll. ont examiné dans le Registre des malformations congénitales de Paris les liens entre malformation cardiaque congénitale (MCC) et procréation médicalement assistée (PMA), en comparant les données de 5493 cas de MCC et 3847 cas de malformations congénitales pour lesquelles aucune association avec la PMA n’a jamais été publiée. Le recours à la PMA a été significativement plus élevé pour les cas de MCC (4,7%) que pour les autres cas de malformations (3,6%). La PMA est associée à une augmentation significative des malformations des voies d’éjection et des connexions ventriculoartérielles, des défauts de crête neurale et des ventricules droits à double issue. De plus, l’augmentation de risque diffère selon la méthode de PMA employée et le type de MCC ; cela pourrait être lié à la PMA en tant que telle ou à l’infertilité sous-jacente des couples.

Tan et coll. ont étudié les relations entre les mutations affectant le gène UBE3A et les caractéristiques de la maladie d’Angelman chez 92 jeunes enfants. Les enfants ayant une disomie uniparentale ou un défaut d’empreinte ont un poids plus élevé que les enfants de la population générale, et près de la moitié sont obèses. Les traits les plus caractéristiques du syndrome sont neurocomportementaux, et tous ces enfants ont un électroencéphalogramme anormal même si tous ne sont pas épileptiques.

Pour le syndrome périodique associé à la cryopyrine, un test génétique de mutation du gène causal, NLRP3, a été introduit en 2001. Cuisset et coll. présentent une synthèse rétrospective des données d’analyse génétique en France depuis cette date. Sur plus de 800 tests, 135 ont identifié une mutation ; le doublement du nombre annuel de tests depuis 2004 n’a pas conduit à découvrir plus de cas index par an. Les auteurs recommandent de pratiquer un test si les conditions suivantes sont satisfaites : au moins 3 accès inflammatoires récurrents, âge de début de la maladie inférieur à 20 ans et élévation du taux de protéine C-réactive (notamment chez les sujets qui ont un urticaire et une fièvre modérée).

Dans le cas des arthropathies, les scores validés chez l’adulte peuvent ne pas être adaptés pour le squelette en croissance de l’enfant et de l’adolescent. Malattia et coll. ont commencé à valider un score IRM pédiatrique pour suivre l’activité de la maladie et ses atteintes chez les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique (AJI). Un groupe de 66 patients présentant une AJI avec atteinte du poignet, dont 39 ayant un suivi IRM d’au moins 1 an, a été étudié. Une IRM du poignet le plus touché a été réalisée et cotée par deux lecteurs indépendants, d’une part selon un score pédiatrique précédemment mis au point par l’équipe, et d’autre part selon le système RAMRIS (Rheumatoid Arthritis MRI Score), élaboré pour l’adulte. Le score pédiatrique s’est montré fiable pour évaluer l’activité de la maladie et ses atteintes, et curieusement, le score RAMRIS s’est également révélé adapté. Des études plus poussées, notamment longitudinales, sont maintenant requises.

Deux types de maladie lymphoproliférative liée à l’X sont distingués : le type 1 est lié à une déficience en protéine SAP, et le type 2, moins connu, à une déficience en protéine XIAP. Pachlopnik Schmid et coll. ont mené une analyse rétrospective de cohortes comportant 33 types 1 et 30 types 2. Dans les deux groupes sont rapportés des cas de lymphohistiocytose hémophagocytique (LHH) (type 1 : 55% ; type 2 : 76%) et d’hypogammaglobulinémie (type 1 : 67% ; type 2 : 33%), déclenchés dans la majorité des cas par le virus d’Epstein-Barr. Seuls des patients de type 1 ont développé un lymphome (30%), et 17% des patients de type 2 une colite hémorragique chronique. Les patients de type 2 apparaissent beaucoup plus sujets aux splénomégalies récidivantes (87% versus 7% chez les patients de type 1).

Trois essais cliniques consécutifs ont inclus 651 patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) et traités par acide tout-trans rétinoïque et anthracycline ; 11% des patients étaient positifs pour CD56. Montesinos et coll. rapportent que chez ces patients, l’expression de CD56, qui s’avère associée à l’expression d’antigènes marqueurs d’immaturité et d’antigènes de lignée T, est un facteur pronostic indépendant de rechute. Les patients CD56+ ont aussi un risque plus élevé de rechute extramedullaire.

Une cohorte de 55 patients d’origine ethnique et géographique variée, de caryotype XY mais présentant un trouble du développement sexuel lié à des mutations du gène de la 5-alpha réductase (srd5A2) a été étudiée par Maimoun et coll. Les phénotypes fréquents sont une clitoromégalie (49,1% des sujets) et un micropénis associé à divers degrés d’hypospadias (32,7%), tandis que la présence d’organes génitaux féminins externes et le micropénis isolé sont plus rares (respectivement 7,3% et 3,6% des sujets). 72% des sujets ont été initialement considérés de sexe féminin (12,5% ont changé à la puberté). 33 mutations différentes du gène srd5A2 ont été identifiées, dont 5 pour la première fois ; plus des deux-tiers des sujets portent une mutation homozygote.

Deux équipes indépendantes ont mené des études cas-témoins pour clarifier les facteurs de risque de pemphigoïde bulleuse (PB). Langan et coll. ont testé l’hypothèse d’un lien entre pathologie neurologique et développement ultérieur de PB. Dans la base britannique du Health Improvement Network, ils ont associé 3453 témoins aux 868 cas de PB et calculé les fréquences de différentes maladies neurologiques chez les cas et chez les témoins – ces maladies devant s’être déclarées au moins une année avant le diagnostic de PB pour être considérées. Les résultats montrent une augmentation du risque de PB chez les sujets souffrant de troubles neurologiques. En particulier, une démence ou une maladie de Parkinson multiplient le risque par trois, et un accident cérébrovasculaire ou une épilepsie le doublent.

Bastuji-Garin et coll. ont comparé la fréquence de nombreuses pathologies chez 201 sujets âgés diagnostiqués PB dans 11 services de dermatologie français et chez 345 témoins. Il ressort que les maladies neurodégénératives, les troubles uni- ou bipolaires, l’alitement et l’utilisation chronique de neuroleptiques ou de spironolactones sont des facteurs de risque indépendants de PB. Les auteurs insistent sur la nécessité d’approfondir l’étude des liens entre PB et troubles neurologiques.

Les leucémies à cellules T de l’adulte sont causées par l’infection du virus HTLV-1 (Human T-cell Lymphotropic Virus) dont la protéine Tax induit une cascade d’activations menant à une stimulation anormale des récepteurs aux interleukines IL-2, IL-9 et IL-15, selon des voies autocrines et/ou paracrines. Etant donné la multiplicité des voies activées, Ju et coll. ont tenté ici d’intervenir en aval dans la signalisation. En effet les trois voies citées précédemment convergent vers la protéine JAK3, qui intègre les signaux pour les transmettre via STAT5. Les auteurs ont donc évalué l’effet d’un inhibiteur de la protéine JAK3, le CP-690550, sur la prolifération des cellules mononucléées de sang périphérique provenant de patients et mises en culture. La réduction du pouvoir prolifératif des cellules étant avérée, les auteurs ont aussi testé le produit in vivo sur un modèle tumoral murin, et ont observé une augmentation de la durée de vie des souris. Ces résultats permettent d’envisager le futur développement d’une approche thérapeutique basée sur l’utilisation du CP-690550.

Le purpura thrombotique thrombocytopénique peut être causé par une déficience en ADAMTS13 qui provoque l’accumulation de très gros multimères de facteur de von Willebrand (FvW), sur lesquels s’agrègent les plaquettes ce qui génère des thromboses micro-vasculaires. Etant donné la similarité dans le mode de polymérisation du FvW et du mucus pulmonaire, Chen et coll. ont analysé l’effet de la N-acétylcystéine (NAC) sur les multimères du FvW. Cette molécule est en effet utilisée depuis longtemps dans les cas de maladie pulmonaire obstructive chronique pour réduire les multimères de mucine. Des expériences in vitro et dans un modèle murin déficient en ADAMTS13 montrent que la NAC réduit la concentration sanguine de multimères de FvW, dégrade les fibres issues des cellules endothéliales et réduit la thrombose.

Les cancers thyroïdiens dédifférenciés représentent un challenge thérapeutique. Antonelli et coll. ont synthétisé deux nouveaux inhibiteurs de la tyrosine kinase, dérivés de la pyrazolopyrimidine, CLM3 et CLM19. Ces molécules ont été testées sur 5 lignées de cellules obtenues lors de la réopération de 5 patients en rechute de cancer papillaire de la thyroïde ne répondant pas à l’iode 131. Les deux molécules ont, de façon dose-dépendante, inhibé la prolifération cellulaire et augmenté le taux de cellules apoptotiques ; elles ont aussi limité la migration cellulaire et semblent posséder une activité anti-angiogénique. L’injection de l’une des lignées cellulaires à des souris provoque le développement de masses tumorales. Injecté en intrapéritonéal, CLM3 a significativement réduit la croissance des tumeurs et leur poids, sans manifestation notable de toxicité pour les animaux. Ce type de molécule n’a cependant encore jamais fait l’objet d’un essai clinique.

Les électrochocs sont de puissants inducteurs de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), dont le déficit dans la maladie de Huntington (MH) pourrait contribuer à la dégénérescence neuronale. Mughal et coll. ont testé l’effet d’un traitement par électrochocs dans un modèle murin de MH. Comparativement aux souris témoins, le traitement a retardé l’apparition des troubles moteurs et de la perte de poids, et augmenté la survie. En post-mortem, les auteurs notent une réduction de la dégénérescence des neurones du striatum et une augmentation des taux de protéines chaperonnes et de BDNF dans ces neurones.

Les oligonucléotides antisens induisant un saut d’exon lors de la maturation de l’ARN de la dystrophine représentent une piste essentielle pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Malerba et coll. ont testé deux doses d’un oligomère de type phoshorodiamidate morpholino destiné à induire le saut de l’exon 23 chez la souris mdx, modèle naturel de DMD. Les souris ont reçu l’oligomère par cycle de 4 injections intraveineuses hebdomadaires suivies de 6 semaines sans injection, répété 1 à 4 fois. Au bout de 50 semaines, la pathologie des souris a nettement été améliorée (de façon dose-dépendante), notamment au niveau du diaphragme. De plus, leur activité physique a augmenté comparativement aux souris témoins. Les auteurs rapportent une restauration de la dystrophine dans les muscles squelettiques, mais aucune expression cardiaque ; ils n’ont pas noté de toxicité, même à la dose élevée (qui est supérieure aux doses de morpholinos actuellement testées cliniquement dans la DMD).

La thérapie génique est une voie prometteuse pour le traitement de la rétinite pigmentaire, et Pang et coll. montrent ici sur un modèle murin que l’utilisation d’un vecteur modifié pourrait améliorer encore la faisabilité d’une telle approche. La souris rd10 porte une mutation du gène de la phosphodiestérase bêta (PDEbêta) qui provoque une dégénérescence rapide des bâtonnets suivie d’une perte des cônes et d’une modification structurale de la rétine interne. Les auteurs ont réalisé chez ces souris une injection – dans un seul œil et au quatorzième jour post-natal – d’un vecteur adéno-associé dont une tyrosine de la protéine de capside a été modifiée (Y733F) et comportant la séquence du gène PDEbêta. Des analyses menées six mois après l’injection ont montré que la fonction rétinienne a été restaurée durablement, tout comme le comportement visuel des souris et la structure de la rétine.

Un problème majeur rencontré dans les essais de thérapie génique menés pour traiter l’hémophilie est la réponse immunitaire de l’organisme contre la protéine recombinante codée dans le vecteur viral, le facteur VIII en l’occurrence. Pour contourner cet écueil, Hu et coll. on tenté, chez la souris, d’administrer le vecteur comportant la séquence du FVIII au stade néonatal, alors que le système immunitaire n’est pas encore mature. Les auteurs montrent ainsi que le facteur VIII est bien produit chez ces souris et ce pendant au moins 16 mois. Par ailleurs il semble qu’une tolérance à cette protéine soit instaurée, sans pour autant réduire la capacité défensive du système immunitaire vis-à-vis d’une agression par un éventuel adénovirus pathogène.

Afin de déterminer des critères permettant d’établir un diagnostic très précoce de sclérodermie systémique, une liste de 121 items proposés par le groupe EUSTAR (European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research) a été évaluée par la méthode Delphi (Avouac et coll.). Une centaine d’experts ont participé à la procédure. Les critères considérés comme les plus importants au troisième tour ont été ratifiés par un vote à la majorité. Les experts se sont accordés sur les critères suivants : phénomène de Raynaud, doigts boudinés évoluant vers une sclérodactylie, capillaroscopie anormale de type sclérodermie, détection d’anticorps anti-centromère et anti-topoisomèrase I.

La transplantation de moelle osseuse, même réalisée avec un donneur de la parentèle HLA-compatible, reste une approche présentant un taux non négligeable d’échec. Dans cette étude, Sabloff et coll. décrivent l’évolution en 6 ans (valeur médiane) de 179 patients ayant subi une telle greffe et dont l’âge médian était de 7 ans. Leurs résultats indiquent une augmentation du risque de mortalité chez les enfants âgés de 7 ans et plus, ainsi qu’en cas d’hépatomégalie, suggérant l’intérêt de proposer ce traitement le plus tôt possible et surtout avant que les organes tels que le foie (ou les reins) ne soient endommagés.

Kim et coll. ont comparé dans cette étude le taux de rechute, de survie et la qualité de vie des patients souffrant d’un lymphome intestinal diffus à grandes cellules B. 345 patients ont été inclus dans l’étude, présentant un lymphome localisé ou disséminé, la prise en charge étant une résection chirurgicale suivie d’une chimiothérapie ou une chimiothérapie seule. Une analyse multivariée montre que la résection chirurgicale suivie d’une chimiothérapie pourrait être une prise en charge efficace des lymphomes intestinaux diffus à grandes cellules B localisés, même si la qualité de vie semble être légèrement moins bonne que chez les patients traités seulement par une chimiothérapie.

Les recommandations émises en 2008 par le groupe de travail international sur la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) conseillaient de limiter l’utilisation de techniques d’imagerie pour le suivi des patients et de privilégier un examen physique et une numération sanguine. Dans cette étude, Eichhorst et coll. ont suivi 1372 patients recevant un traitement de première ligne et ont comparé l’efficacité des deux approches pour détecter les signes de progression de la maladie : leurs conclusions confirment les recommandations précitées, et leur fournissent ainsi un fondement clinique fort.

Certains patients souffrant d’un lymphome extranodulaire à cellules NK/T de type nasal sont réfractaires au traitement de première ligne ou rechutent après ce traitement. Aucune thérapie alternative n’est actuellement définie pour ces patients. Jaccard et coll. rapportent ici les résultats d’un essai prospectif de phase II réalisé auprès de 19 patients (8 réfractaires et 11 en rechute) visant à évaluer l’efficacité de l’ajout de L-asparginase au régime methotrexate – dexamethasone. 14 patients sur 18 évaluables ont répondu après trois cycles de traitement, 11 sont entrés en rémission complète et seulement 4 ont rechuté.

Nigrovic et coll. ont analysé les dossiers médicaux de 46 patients souffrant d’arthrite idiopathique systémique juvénile et ayant reçu de l’anakinra en première ligne (durée médiane de suivi : 14,5 mois). L’anakinra a été administré en monothérapie chez 22% des patients, associé à des corticoïdes chez 67% et à un autre traitement de fond chez 33%. Chez plus de 95% des patients, la fièvre et les éruptions cutanées ont disparu en 1 mois. Le taux de patients présentant une polyarthrite active a fortement diminué, passant de 39% à 1 mois à 11% à plus de 6 mois de suivi. Parmi les effets indésirables sont à noter deux infections bactériennes et une hépatite.

Un essai multicentrique randomisé d’alandronate (ALN) oral contre placebo a inclus 139 enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite de type I, III ou IV. Ward et coll. présentent les résultats après 2 ans de traitement. La densité minérale osseuse du rachis lombaire a augmenté de 51% dans le groupe recevant l’ALN, versus 12% dans le groupe témoin. Dans le groupe ALN, l’évolution du Z-score et du taux urinaire de N-télopeptide du collagène de type I ont aussi été significativement plus favorables que dans le groupe témoin. Cependant, les deux groupes n’ont pas différé pour l’incidence des fractures des os longs, la hauteur moyenne du corps vertébral, l’épaisseur de la corticale, la douleur osseuse et l’activité physique.

Michallet et coll. ont mené un essai randomisé de phase 3 chez 223 sujets ayant déjà reçu un traitement de première ou de deuxième ligne pour une leucémie lymphocytaire chronique. 59% étaient alors en rémission complète et 41% en rémission incomplète. 112 patients ont reçu une greffe autologue de cellules souches de sang périphérique et 111 patients ont été suivis comme témoins. La durée médiane de survie sans événement a été de 51,2 mois chez les sujets greffés versus 24,4 mois dans le groupe observationnel, et le taux de survie sans événement à 5 ans de 42% versus 24% respectivement. Malgré cette forte réduction du risque de progression de la maladie, le taux de survie à 5 ans n’a pas différé significativement entre les deux groupes (85,5% versus 84,3%).

Dans cet essai de phase 2 présenté par Fehniger et coll., 33 patients âgés d’au moins 60 ans et atteints de leucémie myéloïde chronique non traitée ont reçu du lénalinomide à haute dose (50 mg/jour) par cycles de 2 à 28 jours. Les patients en rémission ou non progresseurs au bout de 2 cycles passaient ensuite à une dose quotidienne faible (10 mg). Globalement, la fréquence des rémissions complètes et incomplètes a été respectivement de 30% et 53% chez ces patients, et plus élevée chez les patients ayant à l’inclusion un faible taux de blastes (< 1000/µl). Le délai médian de survenue de la rémission a été de 30 jours et la durée de 10 mois. Les toxicités de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes ont été les thrombocytopénies, les anémies, les infections et les neutropénies.

Lors d’une conférence de presse rassemblée le mardi 15 février dernier, l’Association Française contre les Myopathies a désiré faire le point sur le statut des médicaments orphelins dans le système de santé français et européen. Les dépenses de soins associées à la mise en place de nouvelles thérapies font en effet s’élever des critiques qui sont, selon l’AFM, « basées sur des amalgames ou des analyses souvent infondées ». Afin d’y voir clair dans ce dossier franco-européen, l’AFM a mis a disposition deux documents : un argumentaire permettant de cadrer le débat et reprenant un à un les différents points d’achoppement, et un dossier plus technique qui compile les données et les textes relatifs aux politiques – et à leur impact ! – menées ces dix dernières années en Europe.

Notons que le site Orphanet met à disposition une liste des médicaments orphelins bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe avec ou sans désignation orpheline préalable. Ce document permet de visualiser et comptabiliser les AMM de manière chronologique ou selon la classification ATC (Anatomique, Thérapeutique et Chimique) ou encore par titulaire d'AMM.

Une modification du texte qui réglemente la production de médicaments de thérapie innovante par les établissements de santé a été opérée jeudi 10 février par les sénateurs (article 5 bis). Le texte a ensuite été entériné par une commission mixte paritaire. Il s’agissait d’établir de manière explicite la délimitation entre les établissements de santé et les établissements pharmaceutiques : les premiers ne peuvent catégoriquement plus fabriquer industriellement et commercialiser des médicaments de thérapie innovante, mais ils pourront toujours les préparer ponctuellement pour un nombre restreint de patients. Les établissements de santé devront au préalable avoir obtenu une autorisation délivrée par l’Afssaps, après avis de l’Agence de la biomédecine étant donné le caractère « innovant » des produits et des pratiques considérés. Le texte précise également que les établissements devront se conformer aux recommandations de bonnes pratiques applicables aux médicaments en question, tant au niveau de la production qu’à celui de la conservation, leur distribution ou cession.

L’Afssaps a publié un bilan après quinze mois d’utilisation de Thalidomide Celgene en France, rapportant ainsi les résultats du suivi systématique de la prescription de cette spécialité. Le plan de gestion des risques (PGR) mis en place pour accompagner sa commercialisation comprenait notamment un plan de prévention des grossesses (PPG) et un encadrement strict de la prescription et de la délivrance engageant les médecins et les pharmaciens, respectivement, à suivre l’utilisation du médicament dans la pratique, quelle que soit l’indication thérapeutique pour laquelle il a été prescrit (dans le cadre prévu par l’AMM ou hors AMM à titre dérogatoire). On peut noter que plus de la moitié des prescriptions ont concerné une indication prise en charge à titre dérogatoire, et que sur les 304 femmes traitées en âge de procréer aucune grossesse n’a été rapportée, démontrant un fonctionnement plutôt efficace du PPG.
Lire le point d’information délivré par l’Afssaps.