Orphanews: bulletin du 16 juillet 2010

Depuis quelques jours, lorsque vous faites une recherche de maladie dans Orphanet, vous pouvez voir une liste de suggestions. Il s’agit d’un système dit « d’auto-complétion », qui est conçu pour faciliter votre recherche en vous proposant les termes appropriés, tels qu’ils sont entrés dans la base. Dans les grandes lignes le principe est simple : le système va suggérer des termes présents dans la base de données pouvant correspondre aux lettres/mots tapés par vos soins, et les affiche par ordre alphabétique. Une fois que vous avez choisi le terme qui vous semble convenir dans la liste déroulante, le moteur de recherche de la base fait son travail, et vous propose, une liste de réponses. Finie l’errance syntaxique, ou orthographique !

Le Généthon annonce, dans sa lettre d’information du mois de juin, l’ouverture d’une unité de production de vecteurs pour la thérapie génique dans un peu moins d’un an sur le campus du Génopole d’Evry. Il s’agit de Généthon Bioprod, environ 2,5 fois plus grand que le site de production actuel. Le projet a été envisagé en 2007 et le chantier a débuté à la fin de l’année 2009. Les travaux devraient être terminés début 2011. Les premiers lots cliniques pourraient être disponibles dès l’automne 2011, projette Stéphane Roques, le secrétaire général de Généthon.
Dès ses débuts, l’ambition du projet a été de passer de l’ère de la recherche au laboratoire à celle de la production industrielle, afin de permettre la poursuite d’essais de thérapie génique pour les maladies rares. En effet, si la recherche progresse et fournit tous les jours de nouvelles pistes et stratégies thérapeutiques, le passage à l’étape de l’essai clinique nécessite une quantité considérable de vecteurs viraux, dont la production doit suivre scrupuleusement les « Bonnes Pratiques de Fabrication ». Les promoteurs de ce projet veulent donc devancer une future pénurie de vecteurs, afin que tous les essais thérapeutiques prévus ou désirés - 17, soutenus par l’Association Française contre les Myopathies (AFM), à l’horizon 2012 - puissent être réalisés. Dans cette optique, les prérogatives de cette nouvelle structure seront, bien-sûr, de fournir les laboratoires du Généthon, mais aussi de sous-traiter pour d’autres essais cliniques.
La réglementation française entrave pour l’instant ces ambitions : il est en effet actuellement impossible, pour une association (l’AFM), de prétendre au statut d’établissement pharmaceutique. Stéphane Roques annonce que Généthon travaille à faire bouger les lignes, et il espère bien que ce centre soit finalement reconnu par l’AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) comme établissement pharmaceutique, ainsi que par les agences européennes et américaines du médicament (l’EMA et la FDA).
Sur le rôle de Généthon Bioprod, Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM, semble être à la fois optimiste, convaincu, et réservé. De nombreux éléments font penser que la demande sera très forte, et que le projet est économiquement viable et médicalement justifié : tout d’abord les avancées de la recherche thérapeutique vont se répercuter sur le nombre d’essais cliniques ; parallèlement le nombre d’essais entrant en phase 2 augmente, nécessitant donc plus de patients et donc plus de vecteurs ; les maladies qui ont permis la mise au point de la thérapie génique étaient particulièrement rares, ce sont maintenant des traitements pour des maladies comme la drépanocytose qui sont à l’essai, et le nombre de malades étant important, la quantité de vecteurs devra suivre ; enfin, les stratégies thérapeutiques par voie générale, et non par administration locale, se développent, mais nécessitent des doses de vecteurs 10 à 100 fois plus élevées. La conséquence d'une telle explosion de la demande, et il s'agit de la seule crainte exprimée par Serge Braun, est le risque que la capacité de production de Généthon Bioprod soit déjà insuffisante lorsque la structure aura atteint sa vitesse de croisière.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une paralysie musculaire progressive due à une dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, de la voie corticospinale, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Quatorze gènes ont été associés jusqu’à présent avec la SLA. Dernièrement des études faisaient état d’une liaison entre la maladie et les gènes PON (1, 2 et 3), codant pour des enzymes à activité paraxonase. Dans ce travail, Ticozzi et coll. apportent la preuve que ces gènes peuvent être impliqués dans la pathogenèse de la SLA, par une approche de séquençage systématique de l’ADN génomique de patients atteints par la maladie sous sa forme sporadique ou familiale. Les auteurs discutent l’impact – délétère – des mutations identifiées dans ces gènes relativement polymorphes et codant pour une enzyme dont le niveau d’activité varie beaucoup selon les individus et leur environnement.

Les syndromes de Joubert et de Meckel sont deux maladies à transmission autosomique récessive dont les atteintes sont multiples, comme pour toutes les ciliopathies. Dans cet article, Valente et coll. identifient le gène TMEM216, déjà impliqué dans le syndrome cérébello-oculo-rénal, comme étant le point commun aux loci MKS2 et CORS2, associés aux syndromes de Meckel et Joubert, respectivement. Les deux maladies sont donc alléliques, étant causées par des mutations d’un même gène. Ce gène code pour une protéine transmembranaire de la famille des tétraspans, normalement localisée à la base du cil primaire et les auteurs décrivent les conséquences d’une perte d’expression de cette protéine dans des fibroblastes en culture et dans des embryons de poisson-zèbre.

Le syndrome néphrotique idiopathique cortico-résistant familial est caractérisé par une apparition souvent précoce d’un syndrome néphrotique. La maladie évolue habituellement vers l'insuffisance rénale terminale. Le gène PLCE1, codant pour la phospholipase C epsilon 1, est associé à une forme sévère de la maladie se déclarant particulièrement tôt et dans laquelle les patients développent une sclérose mésangiale diffuse (SMD). Dans cette étude, Boyer et coll. se proposent d’évaluer les conséquences cliniques de mutations survenant dans ce gène au sein d’une cohorte de 139 patients atteints du syndrome néphrotique cortico-résistant (95 cas issus de 68 familles et 44 cas sporadiques). Leurs conclusions sont mesurées : PLCE1 est bien un gène majeur pour la forme sévère à SMD, mais il est aussi en cause chez quelques patients présentant une forme plus légère, à glomérulosclérose segmentaire focale. Des mutations de PLCE1 ont même été retrouvées chez certaines personnes ne présentant aucune atteinte rénale, mais issues de familles atteintes. Les auteurs ne rapportent aucune mutation causale d’autres phospholipases C parmi les familles de cette cohorte, donc d’autres gènes modificateurs ainsi que des facteurs environnementaux doivent être pris en compte pour expliquer cette disparité clinique entre porteurs de mutations du gène PLCE1.

Le syndrome de Lynch, ou cancer colorectal héréditaire sans polypose, est la forme la plus fréquente de cancer colorectal héréditaire. Il se transmet dans les familles selon un mode autosomique dominant. Les gènes MSH2, MLH1 et MSH6, impliqués dans la réparation des lésions de l’ADN, sont les gènes les plus fréquemment mutés (35%, 25% et 2%, respectivement). Dans cet article, van der Post et coll. ont analysé la survenue de carcinomes chez les sujets de 95 familles, dans lesquelles on trouve des mutations de ces trois gènes, et ils ont pu montrer que les patients portant une mutation du gène MSH2 étaient particulièrement exposés à un risque de cancer uro-épithélial de la vessie.

La maladie de Behçet (MB) est une maladie inflammatoire systémique d'origine inconnue. Aucun gène n’est pour l’instant associé à cette maladie mais il a été montré que l’interleukine 23 (IL-23) était impliquée dans la pathogenèse. Jiang et coll. ont donc recherché un éventuel lien entre des variants du récepteur de cette cytokine (IL-23R) et l’apparition de la maladie dans la population Han de Chine. Leurs résultats montrent qu’un polymorphisme du gène IL-23R est fortement associé à la maladie, que deux autres semblent aussi être des génotypes prédisposants, mais qu’un dernier est associé à une protection contre cette maladie.

Le syndrome d’Usher (SU) associe une surdité neurosensorielle généralement congénitale et une rétinite pigmentaire entraînant la perte progressive de la vision. La transmission du syndrome est autosomique récessive, et onze gènes ont pour l’instant été impliqués dans cette maladie supposée monogénique. Dans cet article, Ebermann et coll. montrent que des mutations hétérozygotes du gène PDZD7 sont capables de modifier la sévérité du phénotype rétinien de patients portant une mutation homozygote des gènes USH2A ou USH2C. Des analyses sur un modèle cellulaire ou chez le poisson-zèbre ont montré que la protéine PDZD7 est localisée à la base des structures ciliaires, et qu’elle interagit avec USH2A et USH2C. Les auteurs suggèrent ainsi que le syndrome d’Usher soit désormais considéré comme une maladie oligogénique.

Le syndrome de Bardet-Biedl (SBB) est une ciliopathie définie par une combinaison de signes et de symptômes pléiotropes, dont beaucoup ne se manifestent qu'après plusieurs années : une obésité, une rétinopathie pigmentaire, une polydactylie post-axiale, une atteinte de la fonction rénale, un hypogénitalisme et des difficultés d'apprentissage. La maladie, à transmission autosomique récessive, est causée par la mutation des gènes BBS1 à BBS14. Parmi ces 14 gènes, les gènes BBS6/10/12 codent pour des protéines de la superfamille des chaperonnes de type II, supposées favoriser l’assemblage d’un complexe impliqué dans la ciliogenèse. Billingsley et coll. ont voulu renseigner, par ce travail, le rôle de ces trois gènes dans la pathogenèse du SBB, et ont analysé pour cela 93 patients dans 74 familles. Leurs résultats montrent en particulier que les mutations de ces gènes sont fréquentes (36,5% des familles atteintes), et aussi que les phénotypes causés recouvrent en partie ceux des syndromes MKKS (McKusick-Kaufmann Syndrome) ou Alström, dans le cas des mutations de BBS10/12 et BBS6/10/12, respectivement. Certains phénotypes du syndrome d’Alström ont aussi été associés au SBB dans le cas de mutations des gènes BBS1/2/7/9. Les auteurs suggèrent que les critères de diagnostic et les protocoles d’investigation soient révisés, à la lumière, notamment, des similarités cliniques et génétiques entre ciliopathies associées aux gènes BBS.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations malignes de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de différenciation. Les enfants atteints présentent un risque accru de thromboembolisme veineux (TEV) lors du traitement, et des études passées ont identifié de potentiels facteurs de risque. Dans cette étude de cohorte multicentrique, Mitchell et coll. ont mis au point et validé un modèle de prédiction permettant aux praticiens d’évaluer les risques de TEV chez leurs patients, en se basant sur le calcul d’un « score » distinguant le groupe à faible risque (2,5% de TEV dans les 3,5 mois) du groupe à risque élevé (65% de TEV à 3,5 mois). Les auteurs ont aussi mis en évidence le rôle prophylactique assuré par le traitement à l’héparine de faible poids moléculaire (enoxaparine) chez les patients à haut risque de TEV.

L’adénosine phosphoribosyltransférase est une enzyme capitale du métabolisme de l’adénine. Lorsqu’elle est déficiente, l’adénine est modifiée en 2,8-dihydroxyadénine (2,8-DHA) qui s’accumule et forme des cristaux puis des calculs que l’on retrouve dans la lumière des tubules rénaux puis dans les urines. Ces cristaux provoquent les signes et symptômes de la maladie : colique, hématurie, infection du tractus urinaire et dysurie. Dans ce travail, Bollée et coll. ont rétrospectivement étudié le cas de 53 patients dans 43 familles, ayant consulté dans un même centre entre 1978 et 2009. Leurs résultats montrent que les patients sont diagnostiqués la plupart du temps de façon tardive, après que les atteintes rénales soient établies. Les auteurs ont par ailleurs identifié 18 mutations distinctes, dont l’insertion d’un T dans un site d’épissage (intron 4), représentant 40,3% des mutations. Les auteurs notent l’importance d’un diagnostic précoce, suivi d’un traitement à l’allopurinol, pour prévenir les complications rénales.

Le syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (SLPA) est caractérisé par une apoptose lymphocytaire, une lymphoprolifération et une auto-immunité. Le syndrome est causé, dans environ 65% des cas, par une mutation du gène FAS retrouvée à l’état germinal chez les patients. Parfois la mutation du gène FAS survient uniquement dans des cellules lymphocytaires double négatives, et on parle alors de SLPA somatiques. Dowdell et coll. ont entrepris la caractérisation génétique de patients chez qui aucune mutation germinale n’avait pu être trouvée, et ils ont montré que plus d’un tiers d’entre eux (12/31) portaient en fait une mutation somatique du gène FAS.

Le syndrome de Dravet (SD) est une encéphalopathie épileptique réfractaire dont les crises sont souvent associées à de la fièvre. Les mutations du gène SCN1A, codant pour un canal sodique, ont été impliquées dans au moins deux tiers des cas de SD et surviennent généralement de novo, avec 10% de cas dans lesquels ces mutations sont héritées. Dans cet article, Depienne et coll. se proposent d’explorer la manière dont se transmettent les mutations du gène SCN1A au sein de 19 familles dans lesquelles au moins un enfant est atteint du SD, tout en expliquant la variabilité du phénotype chez les autres membres de la famille. Leur étude montre que dans environ 70% des familles, un des parents présente une expression mosaïque de la mutation, la proportion de l’allèle muté dans les cellules sanguines variant de 0,04% à 85%.

La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative caractérisée par une accumulation de sulfatides dans le système nerveux et les reins. L'atteinte du système nerveux périphérique est constante (diminution de la vitesse de conduction nerveuse), et la maladie évolue vers une décérébration en quelques années. L’accumulation de sulfatides est, dans la grande majorité des cas, due à un déficit en arylsulfatase A (ASA), une enzyme impliquée dans le catabolisme du cérébroside sulfate. Dans cet article, Miyake et coll. rapportent les résultats d’un travail visant à améliorer l’efficacité du traitement par transplantation de cellules souches de moelle osseuse : ils montrent que les cellules souches transduites avec un vecteur leur permettant de surexprimer le gène HoxB4 sont bien mieux recrutées au cerveau que celles n’exprimant pas ce facteur de transcription. De plus les cellules se différencient efficacement en oligodendrocytes, contrairement aux cellules souches « classiques » qui ont un phénotype microglial. Chez les souris ASA-/-, la transplantation de cellules souches transduites a permis la diminution de l’accumulation des sulfatides, et a amélioré leurs capacités motrices.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations malignes de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de différenciation. Les traitements visant à réduire la ressource en acides aminés des tumeurs sont exploités depuis environ quarante ans, les cellules en question étant particulièrement actives, et donc nécessitant un apport conséquent en nutriments - et donc en acides aminés. Dans cet article, Hernandez et coll. montrent que dépléter les cellules tumorales en L-arginine, par un traitement à l’arginase I complexée au PEG, entraîne une diminution de la prolifération cellulaire des cellules T malignes, sous-tendue par un arrêt du cycle cellulaire, une expression faible de la cycline D3, et enfin l’induction de l’apoptose. Les auteurs suggèrent, sur la base d’essais menés dans cette étude, que des essais thérapeutiques, combinant l’arginase I pégylée et la cytarabine, devraient être envisagés.

La cardiomyopathie hypertrophique familiale est une cause majeure de mort subite chez les jeunes. Cette maladie cardiaque héréditaire présente une grande hétérogénéité génétique, et il n’est en général pas simple de trouver la mutation causale au sein d’une famille. Dès lors, les tests génétiques ne sont que peu pertinents pour diagnostiquer la maladie. En termes cliniques, là encore, l’hétérogénéité est la règle : le diagnostic clinique est normalement basé sur la présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche, mais certains patients peuvent avoir une hypertrophie très légère, voire nulle, et être cependant exposés à un risque élevé de mort subite. Pour améliorer l'identification des patients porteurs d'une mutation, Gandjbakhch et coll. ont mis au point une méthode d’observation et de diagnostic associé, basée sur une échocardiographie associée à de l’imagerie Doppler des tissus. Les auteurs ont travaillé avec trois groupes d’individus : des patients ayant une hypertrophie, d’autres n’ayant pas d’hypertrophie, mais présentant une mutation, et un troisième groupe « témoin ». Les auteurs sont parvenus à établir un ensemble d’indications permettant de calculer un score pour chaque patient, et ainsi de distinguer avec 67% de sensibilité et 96% de spécificité, les patients qui portent une mutation sans pour autant présenter d’hypertrophie cardiaque.

Le neuroblastome est une tumeur maligne des cellules de la crête neurale, qui donne naissance au système nerveux sympathique. Le phéochromocytome est un syndrome à transmission autosomique dominante dans lequel les patients développent des tumeurs au dépens du tissu paraganglionnaire, et notamment au niveau surrénalien. Ces tumeurs sont souvent bénignes et produisent des catécholamines. Dans cet article, Jacobson et coll. ont réalisé une méta-analyse des résultats obtenus dans l’évaluation des patients présentant un neuroblastome ou un phéochromocytome, par la méthode de scintigraphie au ¹²³I-Meta-Iodobenzylguanidine (¹²³I-mIBG). Les auteurs ont extrait 22 articles, à partir de 100 sélectionnés en première instance, pour la période de 1980 à 2007, et ont ainsi évalué la sensibilité et la spécificité de la technique pour l’évaluation des patients. Ces résultats montrent que la scintigraphie au ¹²³I-mIBG a une sensibilité et une spécificité supérieures à 90% pour le diagnostic de ces deux maladies.

Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) sont des maladies neuromusculaires caractérisées par une atrophie et une faiblesse musculaires progressives dues à une dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques. Elles se transmettent sur un mode récessif lié à l’X, avec de très nombreuses mutations du gène codant pour la dystrophine, ce qui rend le diagnostic moléculaire parfois difficile. Cet article de Abbs et coll. rapporte les recommandations de bonne pratique relatives au diagnostic moléculaire des DMD/DMB, émanant d’un groupe de travail de 29 scientifiques internationaux réunis en novembre 2008 aux Pays-Bas.

Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l'ensemble du tube digestif, qui s'accompagne d'une lentiginose labile de la muqueuse buccale, de la sphère anale et des doigts. Le gène STK11 est impliqué dans la majeure partie des cas de ce syndrome à transmission autosomique dominante. Cette revue de Beggs et coll. fait le point sur les données cliniques, génétiques et sur les prédispositions à certains cancers associées à ce syndrome. Les auteurs rapportent aussi les recommandations pour la prise en charge des patients, résultant d’un consensus décidé par un groupe d’experts européens à Majorque en 2007.

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique en glucocérébrosidase. Elle est caractérisée par des dépôts de glucosylcéramide (ou glucocérébroside) dans les cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Le type 1 de cette maladie est défini par l’absence d’atteintes neurologiques, et représente environ 95% des cas. L’enzymothérapie substitutive est une stratégie largement développée pour traiter cette maladie, et Zimran et coll. présentent ici les résultats d’un essai clinique de phase I-II étendu sur une longue période de 4 ans. Douze patients ont été suivis pour l’essai initial, d’une durée de 9 mois (velaglucerase alpha à 60U/kg/perfusion), puis 10 patients ont été maintenus pour l’extension de l’essai (réduction progressive de la velaglucerase alpha jusqu’à 30U/kg/perfusion). Le taux d’hémoglobine, le nombre de plaquettes, la taille de la rate et du foie ont été quantifiés au cours de l’essai, et les résultats montrent des améliorations tout à fait significatives pour ces quatre indicateurs. Aucun effet secondaire ou de réaction immunitaire n’ont été remarqués en essai clinique de phase II de leur produit, et les auteurs annoncent donc l’entrée en phase III de leurs essais cliniques.

La maladie de Cushing correspond à l'ensemble des manifestations cliniques secondaires à un hypercortisolisme chronique d'origine endogène, dû à une hypersécrétion d'ACTH par un adénome hypophysaire. Une de ces manifestations est une détérioration des fonctions cognitives, et Tiemensma et coll. ont étudié ces fonctions chez des patients traités, et considérés comme guéris. Cette étude est contrôlée par l’étude parallèle de sujets n’ayant jamais eu la maladie, ainsi que par l’étude de patients traités pour des adénomes hypophysaires non fonctionnels. La batterie de 11 tests interprétés par les auteurs a permis de montrer que les fonctions cognitives testées ne sont pas récupérées chez les patients « guéris » de la maladie de Cushing, mettant en évidence des effets irréversibles de l’hypercortisolisme sur le système nerveux central.

La neurolymphomatose est une maladie dans laquelle des cellules néoplasiques, provenant d’un lymphome non-hodgkinien ou d’une leucémie, infiltrent le tissu nerveux. Cet article est un rapport du groupe collaboratif international sur les lymphomes primaires du système nerveux central (IPCG), faisant le point sur le suivi de 50 patients issus de 12 centres dans 5 pays. Grisariu et coll. abordent donc ici les méthodes de diagnostic, les traitements employés, ainsi que l’issue de ces traitements. Les auteurs remarquent que la maladie est davantage diagnostiquée depuis les dernières années, probablement grâce au développement des techniques d’imagerie médicale.

L’Agence de la Biomédecine et le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) ont publié en juin des recommandations pour la prise en charge d’une grossesse chez une femme atteinte du syndrome de Marfan ou d’un syndrome apparenté. Le document, coordonné par les Pr Jondeau et Lansac, a été réalisé en collaboration avec les sociétés savantes et les associations de professionnels.

Celgene et Amgen ont été récompensés par le prix Galien 2010, pour les médicaments Vidaza®(azacitidine) et Nplate® (romiplostim), respectivement. Le prix Galien réserve en effet un prix pour les médicaments dédiés aux maladies rares. Le Vidaza® est recommandé pour les syndromes myélodysplasiques ainsi que pour la leucémie myélomonocytaire chronique et la leucémie myéloïde aiguë. Nplate® est indiqué pour le purpura thrombopénique immunologique.

Pfizer Inc a annoncé son projet de créer une unité de recherche spécifiquement dédiée aux maladies rares. Selon leur communiqué de presse, l’unité recherchera des traitements dans tous les axes thérapeutiques envisageables, et compte travailler avec des associations de malades pour établir sa stratégie de recherche. Après GSK en début d’année, il semblerait que le développement de recherches spécifiques aux maladies rares dans les grandes entreprises pharmaceutiques devienne la norme.

Il est conseillé aux médecins d’envisager l’utilisation d’un traitement alternatif au Fabrazyme, comme le replagal, pour les patients qui commencent un traitement, ou pour ceux qui reçoivent une dose inférieure à 1mg/kg toutes les deux semaines.
Lire le communiqué de l'EMA
Lire le communiqué de l'AFSSAPS

Il est prévu que la pénurie en Cerezyme® (imiglucérase) perdure jusqu'au mois d'octobre environ, les stocks disponible ne permettant d'assurer que 50% de la demande seulement. Ce médicament est indiqué pour des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 ou 3, et la compagnie Genzyme, qui produit ce médicament, prolonge la période des recommandations temporaires au moins jusqu’à la fin du mois de septembre 2010. Ces recommandations avaient été approuvées par l'EMA et communiquées en octobre 2009.
Lire le communiqué de l'AFSSAPS

Le journal Annals of the Rheumatic Diseases a publié dans son dernier numéro une revue faisant le point sur les connaissances et les perspectives thérapeutiques relatives à l'arthrite juvénile idiopathique.
Lire le résumé sur Pubmed